早期弥漫大B细胞淋巴瘤放射治疗现状及进展

卢丽杰

摘要 早期弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗从放射治疗为主、单纯化疗演变至综合治疗。在美罗华及PET-CT时代，目前放射治疗在局限期DLBCL的作用仍存在争议。本文就目前早期弥漫大B细胞淋巴瘤的放射治疗现状及进展做一综述。有助于对早期弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗做出合理选择。

关键词 早期弥漫B细胞淋巴瘤 利妥昔单抗 PET-CT 放射治疗

【中图分类号】R246.5 【文獻标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-363-02

前言

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBC）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种亚型，其发病率在欧美国家占31%-34%。在亚州国家则高于40%。DLBCL是一种侵袭性很高的NHL，在临床表现、分子生物学及预后上具有很高异质性。新诊断DLBCL患者25%-50%为早期。早期DLBCL的最佳治疗是有争议的，放射治疗的作用往往是专家们争论的主题。

一.弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗进展

1.前利妥昔单抗时代早期DLBCL治疗的历史回顾

20世纪80年代以前，放射治疗曾经是Ⅰ-Ⅱ期DLBCL主要治疗手段。5年生存率Ⅰ期50%，Ⅱ期20%。早期DLBCL单独扩大野放疗尽管照射野内取得很高的局控率，长期存活者被发现很高的野外复发。20世纪80年代早期，由于化疗药物迅速发展，治疗又走向另一极端：单纯化疗。但早期DLBCL单纯化疗的研究较少。从20世纪80年代后期开始，化疗+受累野放疗综合治疗成为中度恶性或侵袭性NHL的标准治疗方案。有多项随机研究证明，综合治疗和单纯放疗或单纯化疗比较，病人的总生存率和/或无病生存率得到显著提高。DLBCL患者单独全身治疗最常见初始失败模式是局部复发，复发中局部复发占41 - 63%[1.2.3]。相比单独化疗，早期弥漫大B细胞淋巴瘤化疗加受累野放疗已被证明可提高患者局控率和无进展生存率（PFS）。尽管如此，放射治疗在治疗早期DLBCL中的作用一直存在争议。专家间在早期DLBCL患者中局控率和总生存率之间的关系还长期存在分歧。然而，回顾已发表的文献支持这个观点：改善局控率和PFS可能转化为OS的提高。全世界已经正式发表的2项大的随机对照研究，美国东部肿瘤合作组（ECOG）1484[4]的研究及西南肿瘤组（SWOG）8736[5]的随机对照研究，比较化疗加受累野放疗综合治疗和单纯化疗的疗效，这些研究证实了早期侵袭性NHL综合治疗疗效优于单纯化疗。

2.利妥昔单抗时代早期DLBCL的治疗

上述研究均未涉及利妥昔单抗，利妥昔单抗的出现，使DLBCL的治疗步入了新的时代。研究表明[6-7]，CD20在DLBCL中表达率约90%。CD20是一种B细胞分化相关蛋白，它参与调节B细胞增殖及分化，当与其抗体结合后，即诱导肿瘤细胞发生调亡。R-CHOP方案提高了DLBCL的长期生存率。R-CHOP方案已成为治疗DLBCL的标准免疫化疗方案[8]。在美罗华时代，早期DLBCL行R-CHOP化疗后是否行辅助放疗存在争议。美罗华时代关于巩固放疗的证据主要来源于Ⅱ期 SWOG 0014[9]的研究。该研究的60例早期DLBCL患者接受了4周期R-CHOP化疗和40-60GY的累及野放疗，结果显示4年的PFS和OS分别是88%和92%，将该研究结果与SWOG8736进行历史对照，后者4年的PFS和OS分别是78%和88%。基于上述研究，于2010年早期DLBCL的治疗策略R-CHOP化疗+巩固放疗已被写入NCCN指南中。在2020年NCCN DLBCL的诊疗指南中，无大包块的患者，R-CHOP方案3个疗程加放疗或R-CHOP方案6个疗程或加放疗仍然是指南推荐的经典一线治疗方案。对于存在大包块的患者，推荐的一线治疗方案是R-CHOP方案6个疗程或加放疗。指南界定大包块的界限由之前的10厘米改为7.5厘米。然而2017 Lamy T[10]发表在 Blood 杂志上的一项III期临床研究表明，早期非大肿块DLBCL患者，4-6周期 R-CHOP+RT的疗效并不优于单纯 R-CHOP化疗。因此，在免疫化疗时代对早期DLBCL化疗达到CR且无预后不良因素患者是否仍需巩固放疗存在争议。

3.照射野范围：使用现代放疗技术和区域累及野（IFRT）放疗，放疗耐受良好。然而，局限期DLBCL长期存活患者发生晚期毒性的风险，其中最严重的是放疗诱发第二恶性肿瘤风险，其发生机率很低。降低放疗引起的毒性风险是提高治疗增益比一个重要目标。累及野放疗已经被证明可以很好控制肿瘤原发灶。用累及淋巴结（INRT）或累及部位放疗（ISRT）是否亦会取得很好的局部控制率呢？。来自不列颠哥伦比亚省的研究[11]证明局限期DLBCL短程化疗加放疗使用较小野放疗似乎是安全的。用小野放疗组患者，外放至化疗前淋巴结外5厘米（INRT < 5厘米），最常观察到首发失败模式为远处复发（17%），边缘复发（2%）。此外，在这群局限期弥漫大B细胞淋巴瘤患者中缩小照射体积从IFRT 至INRT < 5厘米不影响TTP，PFS或OS。同样的，来自日本的一个小试验研究[12]和韩国的一项回顾性研究[13]证实早期头颈部弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗后采用小野（INRT < 5厘米）放射治疗没有边缘复发。那如今提出的累及部位放疗（ISRT）又如何呢？。尽管目前缩小照射野仍缺乏大样本随机研究的证据，但是越来越多的证据指出缩野后局部复发并未增加，反而可减少危及器官（如乳腺、肺、心脏等）放疗所致副反应及第二原发肿瘤的发生[14]。2016年NCCN 指南推荐 3或6 周期 R-CHOP 或 CHOP 类似化疗方案加累及部位放疗（ISRT）是早期弥漫性大B细胞性淋巴瘤标准的治疗方法。然而，至今为止，ISRT的CTV大小边界仍无法明确，仍游离IFRT与INRT之间[15]，不同放疗中心靶区勾画无法形成统一共识，因ISRT放疗野存在争议。文献定义IFRT为CTV外扩≤10 cm[16]，INRT≤5 cm[15]，ISRT外扩暂无统一定论。

二. 早期DLBCL中PET-CT的应用

PET-CT对淋巴瘤的诊断分期、疗效及预后评价具有重要的意义。目前PET-CT被视为具有FDG摄取淋巴瘤分期的金标准，这些淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤。在弥漫大B细胞淋巴瘤分期方面PET-CT优于传统的检查。在2020年版的CSCO指南中，PET-CT在DLBCL治疗前评估为Ⅰ级专家推荐。国外已有多项临床试验结果证明，DLBCL化療后可以用PET-CT进行预后评估。在一项Ⅲ期临床试验中[17]，在初诊早期DLBCL患者中，4个周期R-CHOP后PET/CT评估达到完全代谢缓解的患者，并不能从放疗中获益。因此，如何根据PET-CT结果指导后续治疗需要在大样本量及长时间的随访研究中进一步探讨。

综上所述，在美罗华时代及PET-CT时代，放射治疗在局限期DLBCL的作用存在争议，因此，需进行大样本的随机对照研究，以明确放疗的价值。

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