氯胺酮治疗难治性抑郁症有效性和安全性的Meta分析

丛安安，刘畅，康利锐，袁晶晶，栾树鑫

抑郁症是情感性精神障碍的一种临床类型，是以显著而持久的情绪低落为主要特征的精神障碍。据世卫组织估计，全球有3.22亿不同年龄的人患有抑郁症，且呈逐年增长的趋势，而其中有近30%～50%的抑郁症患者对抗抑郁药治疗无效，严重影响社会功能，被称为难治性抑郁症(treatment-resistant depression，TRD)[1]。目前对TRD治疗方法包括增加原始用药剂量、更换不同类型的抗抑郁药、联合两种以上抗抑郁药、联合抗精神病药、锂盐、甲状腺激素等增效剂及非药物治疗如改良型电休克治疗 (MECT)、治疗性睡眠剥夺、光照治疗、认知行为治疗等的新靶点策略。2000年有研究者意外发现氯胺酮可快速改善抑郁症状，而氯胺酮的快速抗抑郁作用也给TRD的治疗带来巨大希望。本文通过系统评价的方法对所纳入的随机对照试验进行全面评价，为临床上氯胺酮治疗TRD提供最佳的理论支持与依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：为国内外公开发表的随机对照试验研究(RCT)，语种不限。研究对象性别、年龄不限，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)、美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)、《国际疾病分类》第10版(ICD-10)中抑郁症的诊断标准，且既往足量足疗程使用两种以上不同作用机制的抗抑郁药，但治疗效果不佳；排除伴有精神病性症状及严重躯体疾病的患者。试验组给予氯胺酮静脉注射或鼻内吸入,对照组给予咪达唑仑、生理盐水或其他安慰剂。主要对蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、临床总体印象量表(CGI-S)、临床总体印象改善量表(CGI-I)、总体印象严重度量表(PGI-S)、总体印象变化量表(PGI-C)等抑郁量表评分、有效率(HAMD或MADRS抑郁量表分值减少>50%的患者例数与总例数的比值)、不良反应进行评估。排除标准： ①文献数据有误或不完整且联系作者后仍无法获取；②文献重复发表；③动物实验等非临床研究。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 计算机检索 Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、clinical trail、中国期刊全文数据库、万方数据库，检索时间均为各数据库建库起至2020年4月。中文检索词包括“难治性抑郁” “抵抗性抑郁”“氯胺酮”等；英文检索词为“depressive disorder”“treatment-resistant”“ketamine”等。

1.2.2 文献筛选与资料提取 由两位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，然后交叉核对结果，若有分歧则通过讨论或由第3位研究者协助判定是否纳入。

提取资料包括：①一般资料：题目、发表年份、作者姓名；②研究特征：实验方法、干预措施、患者的基本信息；③结局评价指标：HADRS、HAMD、CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C等抑郁量表评分、有效率、不良反应。

1.2.3 质量评价 参考Cochrane系统评价员手册评分标准：①序列产生；②分配隐藏；③盲法；④不完全结局资料；⑤选择性结局报告；⑥其他偏倚来源。偏倚风险包括:①高偏倚风险；②偏倚情况不确定；③低偏倚风险。

1.2.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件对数据进行 Meta 分析。计数资料采用相对危险度(RR)作为分析指标。计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，各效应量均以假设检验求P值及95%CI表示。纳入研究结果间的异质性检验采用χ2分析，当P>0.05，I2≤50%时表示研究有统计学同质性，采用固定效应模型进行分析；当P<0.05，I2>50%时表示研究存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本信息

初检得到文献871篇，筛除重复文献340篇，根据纳入与排除标准阅读文献与摘要，初筛得到55篇文献，通过阅读全文最终纳入13篇RCT[2-14]。13篇文献共包括1 205例患者，基本信息见表1。

表1 各研究的基本信息表

2.2 纳入研究的质量评价

所有研究均采用随机序列产生的方法；4项研究提及分配隐藏[7-8,10,12]；所有研究均提及对受试者及研究人员采用了双盲设计；13项研究数据资料均较完整[2-14]，个别结果缺失不影响结果分析。在数据结果的选择性结局报告方面，多数研究不清楚是否存在相关的偏倚。

2.3 Meta分析结局指标

2.3.1 MADRS评分 按照治疗后评分时间不同分为3个亚组进行比较。2项研究报道了治疗后1 d内试验组与对照组间疗效差异有统计学意义(P<0.05，MD=-5.13，95%CI：-6.57～-3.68)[6-7]；5项研究显示治疗后1 d至1周内两组间MADRS评分变化差异有统计学意义(P<0.05，MD=-6.82，95%CI：-8.35～-5.28)[2,6-7,10,12]； 2项研究报道了试验组治疗后1周至1个月后，与对照组相比较差异无统计学意义(P>0.05，MD=-7.84，95%CI：-15.9～0.22)[3,8]。见图1。

图1 治疗后各时间段两组MADRS评分变化的Meta分析

2.3.2 HAMD评分 根据HAMD评分变化，相比于对照组，试验组治疗后1 d内、1 d至1周内、1周至1个月内治疗效果差异均有统计学意义(P<0.05，MD=-3.12，95%CI：-5.06～-1.18)、(P<0.05，MD=-2.59，95%CI：-3.66～-1.52)、(P<0.05，MD=-3.38，95%CI：-6.12～-0.64)[2,5]，治疗后试验组抑郁改善效果优于对照组。见图2。

图2 治疗后各时间段两组HAMD评分变化的Meta分析

2.3.3 其他量表结果分析 2项研究报道与对照组相比，试验组治疗后1 d至1周内CGI-S、CGI-I、SDQ评分差异有统计学意义(P<0.05，MD=-1.01，95%CI：-1.41～-0.62)]、(P<0.05，MD=-0.47，95%CI：-0.74～-0.20)、(P<0.05，MD=-0.35，95%CI：-0.56～-0.14)[2,12]；PGI-S、PGI-C、SHAPS评分差异无统计学意义(P均>0.05)[12]；根据CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C、SDS、PHQ评分变化，在治疗1周～1个月，试验组较对照组疗效差异有统计学意义(P<0.05，MD=-2.00，95%CI：-3.36～-0.64、(P<0.05，MD=-2.00，95%CI：-3.32～-0.68 、(P<0.05，MD=-3.01，95%CI：-5.38～-0.65、(P<0.05，MD=-1.51，95%CI：-2.68～-0.35)、(P<0.05，MD=-2.65，95%CI：-4.83～-0.47)、(P<0.05，MD=-2.25，95%CI：-4.10～-0.40)[2-3,8,12]。

2.3.4 临床有效率 7项研究报道了临床有效率[3,5,9-11,13-14]，各研究间研究有统计学同质性(P>0.05,I2=0%)，故选择固定效应模型检验，差异有统计学意义(P<0.05，RR=2.86，95%CI：1.95～4.19)，结果显示试验组疗效优于对照组。见图3。

图3 治疗后两组临床有效率的Meta分析

2.3.5 不良反应 共6项研究报道了两组在治疗过程中出现不良反应的例数[2-4,8,10,14]。本文通过分析12项主要不良反应，结果显示，试验组比对照组更容易发生恶心、呕吐、头晕、疲劳、分离状态、血压升高、视物模糊(P<0.05或P<0.01)，腹泻、消化不良、头痛、自杀、心动过速的发生率差异不显著(P均>0.05)。见表2。

2.4 发表偏倚分析

以临床治疗有效率为指标，分别以效应值RR、SE(log[RR])作为横、纵坐标绘制漏斗图，图中各散点均匀分布于漏斗图两侧且均位于倒置漏斗图范围内，提示本研究结果存在的偏倚性较低，结论较可靠。

3 讨论

TRD对抗抑郁药治疗无效，严重影响社会功能，因而找寻更为高效的治疗方案是当今临床研究的重点。本研究显示，采用MADRS、HAMD、CGI-S、CGI-I、PGI-S、PGI-C、SDQ、SDS、PHQ评分与基线评分差值作为治疗效果的评价指标来说，氯胺酮的治疗效果优于安慰剂；这也与多项研究结果一致[2,3,5-8,10,12]，均显示氯胺酮的治疗是显著有效的。相关机制可能与氯胺酮可通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)、激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路、提高脑源性神经营养因子(BDNF)的水平、通过其代谢产物去甲基氯胺酮(HNK)逆转抑郁所致的病理生理结构和功能缺陷从而缓解抑郁症状有关[15]；与之不同的是 Singh等[12]研究发现在治疗后1 d至1周PGI-S、PGI-C评分改善差异无统计学意义，采用SHAPS评分指标的结果显示，氯胺酮的疗效较安慰剂抑郁症状改善差异无统计学意义，与Fedgchin等[8]的研究结果一致。这样的结果可能与该亚组纳入研究与样本量较少相关，此结果一定程度上不能代表比重较大的整体结果，未来应纳入更多与之相关的研究，使得研究结果更为准确从而得到更为有意义的结论。本研究结果显示，采用临床有效率作为评价指标，氯胺酮的治疗效果优于安慰剂且显著有效，这也与多数研究结果一致[3,5,9-11,13-14]。

本研究的局限性在于个别文献样本量较小，9项研究未描述分配隐藏的具体方法[2-6,9,11,13-14]，因此可能存在潜在的选择及实施偏倚；其次纳入的研究中药物剂量、给药方式、用药频次及用药时间存在差异；另外，对于研究所选量表及方法不同，其在患者入组标准及患者治疗效果评估方面也存在一定的差异，导致部分研究间存在临床异质性，但所有的研究结果趋势一致，TRD患者在给予氯胺酮治疗后，抑郁量表评分改善显著，临床治疗有效率显著，虽然纳入研究中未出现极其严重的不良反应，但在以后的研究中也要着重对氯胺酮治疗的安全性方面加以阐述。综上，氯胺酮对于TRD的治疗具有广阔的前景。本篇系统评价结论对于TRD的临床治疗及研究提供了理论依据，具有一定的临床指导意义。同时也希望在今后的临床研究中有更多高质量、大样本、多中心、偏倚小的研究来进一步证实氯胺酮在TRD上的有效性及安全性。