自拟解毒抗癌汤剂联合化疗治疗晚期结肠癌患者的临床效果及安全性分析

张 炼,钟津津,许 远,张腮莉,王 磊,徐晓翌

张炼,钟津津,许远,王磊,徐晓翌,浙江省衢州市中医院肿瘤科 浙江省衢州市 324002

张腮莉,浙江衢化医院肿瘤科 浙江省衢州市 324004

0 引言

2015中国癌症统计数据显示,我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,其中新发病例37.6万,死亡病例19.1万,且发病率、死亡率仍保持上升趋势,极大危害患者生命健康[1].目前对早期结肠癌患者首选根治性手术切除治疗,而对丧失手术机会的晚期结肠癌患者,化疗成为其主要治疗手段之一.XELOX方案即奥沙利铂+卡培他滨,是临床常用的一种化疗方案,大量报道显示,其治疗消化道肿瘤具有一定的效果,但可能诱发胃肠系统、骨髓等毒副反应,影响患者治疗依从性[2,3].且晚期结肠癌患者病情严重,单纯依赖化疗疗效欠佳[4].近年来中医药辅助化疗治疗恶性肿瘤在临床得到广泛应用,被证实具有增效减毒效果[5].但中医药种类丰富多样,如何配伍辅助化疗能提高晚期结肠癌的疗效尚不明确.本研究前期小样本量的预实验采用自拟解毒抗癌汤剂联合化疗取得满意效果,但仍有待临床的大样本量的进一步验证.鉴于此本研究从免疫功能、血清肿瘤标志物、安全性等角度,全面探讨自拟解毒抗癌汤剂联合化疗的应用价值,报告如下.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料:选取我院2017-01/2019-01收治的晚期结肠癌患者104例作为研究对象,按照随机数字表法分组,各52例,两组年龄46-78岁.组间性别、年龄、体质量指数、TNM分期、分化程度、合并疾病等资料均衡可比(P＞0.05),见表1.本研究经我院伦理委员会审核通过,患者对本研究知情,自愿签署知情同意书.

表1 两组临床资料对比

1.1.2 纳入、排除标准:(1)纳入标准:西医符合结肠癌诊断标准[6];中医符合气阴两虚标准[7],症见胃脘痞闷、乏力、纳差、舌红、口干、便溏、苔黄、脉沉缓;肿瘤T分期Ⅲ、Ⅳ期;拒绝接受手术治疗或不能手术治疗者;Karnofsky功能状态(karnofsky performance status,KPS)评分≥65分;预计生存期＞3 mo;入组前3 mo内无放化疗等抗癌治疗史;丧失手术机会或不能耐受手术、不愿接受手术治疗者;(2)排除标准:严重胃溃疡者;胃出血者;合并急性感染类疾病者;存在相关药物过敏史者;心肝肾肺功能严重不全者;完全性肠梗阻者;未完成治疗者.

1.2 方法

1.2.1 对照组:给予XELOX方案化疗.奥沙利铂(Sanofi-Aventis France,批准文号H20171064) 130 mg/m2,与500 mL葡萄糖注射液混合后静滴2 h,d 1,有糖尿病者将葡萄糖注射液换为生理盐水;卡培他滨(Roche Pharma(Schweiz) Ltd.,批准文号H20140839) 1000 mg/m2,早晚餐后0.5 h,温水吞服,2次/d,d 1-14,21 d为一个疗程,共2个疗程.

1.2.2 观察组:在对照组基础上给予自拟解毒抗癌汤剂,组方炙黄芪30 g、白花蛇舌草9 g、半枝莲15 g、焦三仙各30 g、半边莲20 g、薏苡仁30 g、西洋参8 g、浙贝6 g、莪术9 g、白术15 g、苦参10 g、木香8 g、甘草6 g,由我院中药室统一煎制,300 mL/剂,1剂/d,早晚分2次温服.从化疗第1 d开始给药,21 d为一个疗程,共2个疗程.

1.2.3 疗效评定:于治疗前、治疗2个疗程后分别行CT及或MRI检查,应用GE1.5 T Excite Ⅲ超导型和8通道胸膜联合体表线圈,采用精细标注图像,勾画肿瘤所有层面[6,8],参照实体瘤疗效评判标准[9],完全缓解(complete Response,CR):病灶消失,维持4 wk以上;部分缓解(partial response,PR):病灶减少≥50%,维持4 wk以上;稳定(stable disease,SD):病灶减少＜50%或增大＜25%,无新发病灶,维持4 wk以上;进展(progressive disease,PD):病灶增大≥25%.采用CT及或MRI检测病灶治疗前后大小变化,总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%.

1.2.4 检测方法:(1)主要试剂、仪器:癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)试剂盒(天津博奥赛斯);糖类抗原199 (Carbohydrate antigen199,CA199)试剂盒(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司);胸苷激酶1(Thymidine kinase 1,TK1)试剂盒(北京万联达信科公司);转化生长因子-β (Transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-17 (Interleukin-17,IL-17)试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司);肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor -α,TNF-α)试剂盒(上海康朗生物科技有限公司);电化学自动免疫分析仪(罗氏2010);酶标仪(美国BIORAD550);流式细胞仪(用Beckman Coulter公司XL型).(2)检测方法:治疗前后分别采集患者清晨肘部静脉血5 mL,3000 r/min,15 cm半径离心10 min,采用电化学发光免疫分析法检测血清CEA、CA199,采用酶联免疫吸附法检测血清TK1、TGF-β、TNF-α、IL-17,采用流式细

与同组治疗前相比,aP＜0.05.TGF-β:炎性因子[转化生长因子-β;TNF-α:肿瘤坏死因子-α;IL-17:白介素-17.

与同组治疗前相比,aP＜0.05.VAS:视觉模拟评分法;KPS:Karnofsky功能状态.胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平.

观察指标:(1)比较两组总有效率;(2)比较两组治疗前后血清肿瘤标志物:CEA、TK1、CA199水平;(3)比较两组治疗前后T淋巴细胞亚群:CD3+、CD4+、CD8+水平;(4)比较两组治疗前后炎性因子:TGF-β、TNF-α、IL-17水平;(5)比较两组治疗前后疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)、KPS评分,其中VAS评分范围0-10分,分值越低,疼痛越轻;KPS评分最高分100分,分值越高,生活质量越高;(6)比较两组不良反应.

统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据,计量资料以(mean±SD)表示、t检验,计数资料用n(%)表示、χ2检验.P＜0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 治疗效果 观察组总有效率高于对照组(P＜0.05),见表2、图1.

表2 两组治疗效果比较n (%)

图1 不同疗效患者治疗前后肿瘤病灶影像图.A:PR患者(横结肠癌伴腹腔、网膜转移)治疗前(a、b)、治疗2个疗程后(c、d)肿瘤病灶(箭头所示),全腹部CT门脉期;B:SD患者(升结肠癌伴肝转移)治疗治疗前(a、b)、治疗2个疗程后(c、d)肿瘤病灶(箭头所示),全腹部CT门脉期.

2.2 血清肿瘤标志物 治疗前,两组血清CEA、TK1、CA199相比,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗2个疗程后,两组血清CEA、TK1、CA199低于治疗前,观察组低于对照组(P＜.05),见表3.

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较(mean±SD)

2.3 免疫功能 两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+相比,差异无统计学意义(P＞0.05);观察组治疗2个疗程后CD3+、CD4+高于治疗前及对照组,CD8+低于治疗前及对照组(P＜0.05),见表4.

表4 两组免疫功能比较(mean±SD,%)

2.4 炎性因子 治疗前,两组血清TGF-β、TNF-α、IL-17相比,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗2个疗程后,两组血清TGF-β、TNF-α、IL-17低于治疗前,观察组低于对照组(P＜0.05),见表5.

表5 两组炎性因子比较(mean±SD,ng/L)

2.5 疼痛程度、生存质量 两组治疗前VAS、KPS评分相比,差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗2个疗程后VAS评分低于治疗前,观察组低于对照组,KPS高于治疗前,观察组高于对照组(P＜0.05),见表6.

表6 两组疼痛程度、生存质量比较(mean±SD,分)

2.6 肝肾功能 两组治疗前血清ALT、AST、Cr、BUN差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗2个疗程后血清ALT、AST、Cr、BUN略高于治疗前,但差异无统计学意义(P＞0.05),且观察组治疗2个疗程后血清ALT、AST、Cr、BUN与对照组差异无统计学意义(P＞0.05),见表7.

表7 两组肝肾功能比较(mean±SD)

2.7 不良反应 观察组白细胞下降、神经毒性、胃肠不适发生率低于对照组(P＜0.05);两组血小板降低相比,差异无统计学意义(P＞0.05),见表8.

表8 两组不良反应比较n (%)

3 讨论

3.1 XELOX方案治疗效果 XELOX方案中奥沙利铂系二氨环己烷的铂类化合物,为第3代铂类抗癌药,能作用于DNA,形成交叉联结,拮抗癌细胞复制和转录;卡培他滨口服后经肠黏膜迅速吸收,并依次在羧基酯酶、胞苷脱氨酶、胸苷磷酸化酶作用下,催化为氟尿嘧啶,阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸,干扰DNA的合成,从而与奥沙利铂协同发挥抗癌效应[10,11].但长期临床工作经验及既往报道发现[12],单一应用XELOX方案患者临床缓解率和总有效率较低,故考虑联合用药.

3.2 自拟解毒抗癌汤剂辅助治疗的效果 中医学中,结肠癌属于“下痢”、“肠澼”等范畴,多因脾胃失于健运,化生湿热毒邪积聚于内,造成气滞血瘀,瘀久化热,又加重湿热积聚,形成恶性循环,积滞而成有形之肿块,且湿热郁而化火,则耗气伤津,日久则气虚、阴虚,导致正气虚弱,易于发病,故治疗的关键在于益气养阴、健脾化湿.本研究采用自拟的自拟解毒抗癌汤剂,结果显示,观察组治疗2个疗程后总有效率、KPS评分高于对照组,VAS评分低于对照组,提示自拟解毒抗癌汤剂联合化疗治疗晚期结肠癌,具有良好的抗癌作用,并能减轻患者疼痛,提高患者生活质量.自拟解毒抗癌汤剂组方中炙黄芪、白术主大补中气,重在益气生津,西洋参重在养阴补气、清热生津,共为君药;白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁、浙贝健脾利湿、燥湿利水、清热解毒、消肿止痛、解毒抗癌,共为臣药;莪术、焦三仙、木香破积、健脾行气,为佐药,配伍使用防止苦寒之品太过伤及脾胃,还可鼓舞正气,甘草为使,调和调药,全方配伍,攻补兼施,标本兼治,可共奏益气养阴、解毒抗癌、健脾化湿之效.现代医学认为,自拟解毒抗癌汤剂组方含有氨基酸、黄酮、二萜、生物碱等多种成分,具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、保护胃黏膜、升高白细胞、抗炎、保护神经系统、促进胃肠蠕动等多种作用,能从多靶点、多途径发挥作用,辅助化疗,能起到协同作用,故能获得满意效果[13-15].CEA、TK1、CA199是血清肿瘤标志物,在结直肠癌中水平显著升高,监测其水平对疗效具有较高的评估价值.本研究显示自拟解毒抗癌汤剂联合化疗能降低CEA、TK1、CA199水平,增强疗效.

3.3 自拟解毒抗癌汤剂联合化疗对T细胞亚群的影响近年来肿瘤免疫生物治疗已被公认为除手术切除、放化疗之外的重要抗癌手段,极具应用前景和意义.2018年诺贝尔生理学或医学奖授予免疫负调控治疗肿瘤的研究成果,将肿瘤免疫治疗的作用推向新的高度,因此如何改善癌症患者免疫功能成为恶性肿瘤领域研究的一个热点.根据以往研究,细胞免疫功能在恶性肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用,总T淋巴细胞、CD3+、CD4+显著低于健康人群,CD8+高于健康人群[16].本研究显示,自拟解毒抗癌汤剂联合化疗可提高结肠癌患者CD3+、CD4+,降低CD8+,改善患者T细胞免疫功能.吴涛等[17]研究以健脾化湿等为原则,治疗结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤,发现患者CD3+、CD4+较治疗前升高,本研究观点与之相似.自拟解毒抗癌汤剂联合化疗改善机体免疫功能的机制可能与自拟解毒抗癌汤剂的抗癌、免疫调节等多靶点功效有关.同时本研究还发现,自拟解毒抗癌汤剂联合化疗能降低白细胞下降、神经毒性、胃肠不适发生率,减轻化疗的不良反应.

3.4 自拟解毒抗癌汤剂联合化疗对炎症指标的影响 炎症反应与肿瘤发生、进展的关系已被以往大量研究所证实,多种炎症因子能通过诱导基因突变、改变基因状态、促进血管生成、增强细胞增殖、促进上皮-间质化等途径发促癌作用[18,19].其中IL-17能通过结合受体,激活免疫防御、补体系统,诱导TNF-α、白介素-6等炎症因子产生,参与炎症反应.在肠黏膜表面,富集了大量可分泌IL-17的细胞,当局部微环境发生改变后,IL-17能将淋巴细胞、趋化蛋白靶向至黏膜表面,并能通过白介素-6,激活Stat3途径,介导血管新生,为癌细胞生长提供营养[20,21].TGF-β在结肠癌组织中呈高表达,与肿瘤分期、分化程度、血管内皮生长因子密切相关[22].本研究显示,自拟解毒抗癌汤剂联合化疗能降低TGF-β、TNF-β、IL-17表达,抑制机体炎症反应,有利于改善局部微环境,抑制肿瘤的恶性生物学行为.本研究不足之处在于,仍未阐明自拟解毒抗癌汤剂联合化疗抗炎作用的分子水平的详细机制,有待后续基础实验基因靶向技术的进一步验证.

4 结论

自拟解毒抗癌汤剂联合化疗治疗晚期结肠癌,具有良好的抗癌作用,并能减轻患者疼痛,提高患者生活质量,改善患者T细胞免疫功能,抑制机体炎症反应,降低不良反应发生率.

文章亮点

实验背景

我国结肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,且发病率、死亡率仍保持上升趋势,极大危害患者生命健康,系统性全身治疗是最主要的治疗手段,但全身化疗往往疗效不尽如人意,且伴随着较为明显的毒副反应.

实验动机

化疗成为晚期结肠癌主要治疗手段之一,XELOX方案具有一定的效果,但可诱发胃肠系统、骨髓等毒副反应,影响患者治疗依从性,近年来中医药辅助化疗被证实具有增效减毒效果,但中医药种类丰富多样,如何配伍辅助化疗能提高晚期结肠癌的疗效尚不明确.

实验目标

自拟解毒抗癌汤剂联合XELOX方案治疗晚期结肠癌患者,从临床效果、血清肿瘤标志物、免疫功能、不良反应等观察,探讨应用价值及安全性.

实验方法

本研究纳入确诊为晚期结肠癌的患者.随机分为观察组和对照组.观察组采用自拟解毒抗癌汤剂联合XELOX方案治疗,对照组采用XELOX方案治疗.本研究观察临床总有效率以及CEA、TK1、CA19-9、TGF-β、TNF-α、IL-17、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮、T细胞免疫功能、VAS和KPS和等参数的变化进行评价.

实验结果

两组患者分别接受两个周期的治疗后,观察组的临床总有效率明显高于对照组,观察组血清CEA、TK1、CA199、TGF-β、TNF-α、IL-17、CD8+水平低于对照组;观察组CD3+、CD4+水平高于对照组;VAS评分及KPS评分均显著优于对照组;观察组ALT、AST、Cr、BUN水平与对照组水平无统计学差异;观察组不良事件包括白细胞减少神经毒性和胃肠道毒性显著降低.

实验结论

自拟解毒抗癌汤剂联合化疗治疗晚期结肠癌,具有良好的抗癌作用,并能减轻患者疼痛,提高患者生活质量,改善患者T细胞免疫功能,抑制机体炎症反应,降低不良反应发生率.

展望前景

本研究显示,自拟解毒抗癌汤剂联合化疗能降低晚期结肠癌TGF-β、TNF-α、IL-17表达,抑制机体炎症反应,有利于改善局部微环境,抑制肿瘤的恶性生物学行为.本研究不足之处在于,仍未阐明自拟解毒抗癌汤剂联合化疗抗炎作用的分子水平的详细机制,有待后续基础实验基因靶向技术的进一步验证.