细颗粒物暴露与脑卒中发生关联的研究进展

郝佳琪，何兴月，段虎斌，曹慧丽

1.山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001

2.山西医科大学护理学院，山西 太原 030001

3.山西医科大学第一医院神经外科，山西 太原 030001

脑卒中是世界范围内第二大死亡原因，也是成人第三大残疾原因。据估计，中国每年约有250 万新发脑卒中病例，160 万人死于脑卒中疾病［1］。2019年，《柳叶刀》发布中国疾病负担报告，脑卒中过早死亡损失寿命年（years of life lost，YLLs）排名第一，颗粒物空气污染是死亡人数和伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALYs）的第四大危险因素［2］。颗粒物，尤其是环境空气中的细颗粒物（空气动力学直径小于2.5 μm 的颗粒物，PM2.5）因其高毒性而受到特别关注，世界卫生组织将PM2.5污染列为全球卫生面临的十项威胁之一［3］。

PM2.5暴露与脑卒中的死亡率和住院率的增加有着密切的定量关系［1］。一项meta 分析显示，PM2.5质量浓度（后简称“浓度”）每增加10 μg·m-3，脑卒中患者死亡率增加1.4%，住院增加2 050 人次，住院护理费用增加3 100 万美元［4］。Lin 等［5］在6 个低收入和中等收入国家进行了一项前瞻性队列研究，共纳入45 625 名参与者，证实PM2.5每增加10 μg·m-3，发生脑卒中的风险增加13%（95%CI：1.04～1.22）。这些研究强有力地证实了PM2.5对脑卒中的不良影响，但大部分研究都只考虑效应修饰因素，对其他可变风险因素尚未控制。此外，越来越多的研究者对PM2.5与脑卒中关联的经典机制提出了新的见解，但尚未有统一报道。因此，本文对PM2.5与脑卒中关系的流行病学研究、生物学新机制、影响因素进行综述，以期为国内脑卒中一级防控及环境干预的开展提供借鉴。

1 PM2.5暴露与脑卒中关系的流行病学研究

PM2.5能较长时间悬浮于空气中，其在空气中浓度越高，空气污染越严重。与粗颗粒物相比，PM2.5粒径小，比表面积大，活性强，易附带有毒、有害物质（如重金属、微生物等），且在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康影响更大。

PM2.5暴露分为短期暴露和长期暴露［6］。短期暴露是指短时间（通常是一天或几天）的PM2.5接触，长期暴露是指持续数月或数年的PM2.5接触。研究显示，PM2.5暴露的短期效应和长期效应可能具有差异［1，3，7-9］。近年来，关于PM2.5短期暴露和长期暴露与脑卒中之间关系的研究主要集中于中国，代表性研究及结果见表1。

表1 PM2.5暴露与脑卒中关系的流行病学研究Table 1 Selected epidemiological studies on PM2.5 exposure and stroke

1.1 短期暴露

PM2.5浓度短期内突然上升，可能导致急性事件，如血栓、斑块破裂，血压迅速升高或心律失常，引起脑卒中。PM2.5急性暴露所造成的疾病负担不容忽视。在Li 等［10］的研究中，PM2.5短期暴露增加了43 300 例脑卒中患者死亡和48 800 例脑卒中事件的发生。此外，Ban 等［7］的一项多中心研究通过在同一时空尺度上验证PM2.5与脑卒中死亡风险之间的关联，证实了PM2.5在短期暴露后会导致脑卒中风险增加。这些研究将脑卒中发病率和死亡率结合起来，有力地证实了及时实施一级预防策略的重要性。

1.2 长期暴露

PM2.5长期暴露可触发神经退行性病变或诱发无症状缺血性损伤，如缓慢进展的动脉粥样硬化血栓形成，导致腔隙性脑卒中。目前，PM2.5长期暴露与脑卒中发病率之间的研究大多数是在浓度较低（通常PM2.5浓度≤25 μg·m-3）的环境中开展。我国香港学者通过短期随访，证明长期低浓度的PM2.5暴露与缺血性脑卒中有相关性，与出血性脑卒中无相关性［11］。2019年，Huang 等［9］在中国15 个省份开展一项队列研究，证实了长期暴露于高浓度的PM2.5与脑卒中发病率呈正相关，这项研究填补了高浓度PM2.5暴露与脑卒中发病率关系数据的空白。此外，全球疾病负担报告显示，PM2.5暴露与脑卒中死亡率之间存在非线性关系，PM2.5浓度较低暴露时斜率较陡，PM2.5浓度较高暴露时斜率趋于平稳［12］。因此，需要进一步针对不同PM2.5暴露水平的脑卒中患者制定医疗保健策略。

2 发生机制

PM2.5与脑卒中的发生发展密切相关，目前已经形成了比较公认的机制。接触PM2.5可能导致血小板活化，促进血液凝固和血栓形成，导致脑血栓形成或者脑栓塞。另外，由于长期暴露于PM2.5污染中，可能增加血浆细胞因子的释放而诱发全身炎症反应，加快动脉粥样硬化形成的速度，从而增加缺血性脑卒中发生的风险。出血性脑卒中发生的可能机制为暴露于PM2.5触发了动脉血管收缩和血压升高。此外，PM2.5导致的内皮功能障碍可能会增加脑血管破裂的可能性［3，7-9，13］。近年来，除了以上经典的作用机制外，研究者发现了新的机制来解释PM2.5污染和脑卒中之间的联系，见图1。

图1 PM2.5暴露与脑卒中发生机制Figure 1 Mechanisms of PM2.5 exposure and stroke

2.1 PM2.5易位

由于粒径小，PM2.5能够穿过肺泡-毛细血管屏障进入全身循环，通过内皮细胞的促炎性活化作用直接影响循环血细胞，从而调节内皮细胞上分子的黏附。这个过程可以解释单核细胞、巨噬细胞的活化和内皮细胞通透性的增加。由于要迁移的PM2.5尺寸小且数量众多，并且检测细胞中PM2.5的技术难度较大，因此对该新机制的研究相对困难。但可以肯定的是，PM2.5可以迅速从肺部向血液循环和血管炎症区域转移，参与炎症的发展［14］。

2.2 自主神经功能障碍

吸入的PM2.5可能通过激活肺泡表面的神经感觉受体，引起自主神经功能的变化，从而干扰心血管内稳态［15］。一些证据表明，暴露于PM2.5后心率变异，导致心房纤颤，产生附壁血栓，这是引起脑卒中的主要危险因素［6，16］。

2.3 糖异生

我国学者Ji 等［17］在最近的文献中报道，PM2.5暴露引起脑卒中事件的发生可能是神经细胞糖异生代谢紊乱所致。由于PM2.5介导的脑卒中是通过生物氧化进展的，PM2.5暴露会促进氧化损伤指数升高和关键糖异生酶上调，同时神经细胞活力降低。因此，糖异生作用失调可促使PM2.5诱导脑卒中事件发生。

2.4 表观遗传机制

表观遗传机制，例如RNA相关过程和组蛋白等，可能在许多血管机制的调控中发挥重要作用［18］。临床研究结果显示，血液DNA低甲基化是动脉粥样硬化的生物标志，可以用来识别有动脉粥样硬化风险的人［19］。DNA 甲基化在许多导致脑卒中的基因上起作用，例如内皮功能、细胞因子介导的炎症反应和凝血［20-21］。另外，研究者发现黄酮、甲基营养素、叶酸、维生素B12等可能作用于DNA甲基化，并可能对预防脑卒中发生具有保护作用［14］。

3 影响因素

3.1 PM2.5化学成分

PM2.5是由硝酸盐、硫酸盐、铵和一些地壳元素等组成的。在以往的研究中，研究者通常关注总体PM2.5对脑卒中发生率和死亡率的影响，对PM2.5特定成分和脑卒中不良结局之间的研究较少。Kowalska 等［22］的研究认为，PM2.5暴露和健康结果之间的联系可能因PM2.5成分而异，如镍，由石油燃烧产生，是PM2.5主要成分之一，可能比其他成分与脑卒中患者不良健康结果关联更强。Di 等［23］也证实PM2.5的成分本身并不具有毒性，但与其他污染物结合时可能具有高毒性。此外，研究者还提出不同季节和温度的PM2.5成分略有差异，按季节等分层后评估不同的滞后期的健康效应，可能有助于进一步描述PM2.5与脑卒中发生的关联性［22］。因此，今后的研究应侧重于识别和量化PM2.5中有害的成分，以便于理解PM2.5影响脑卒中发病率和死亡率的潜在生物学机制，并为制定空气污染管理政策提供证据。

3.2 吸烟

在Yuan等［24］的研究中，通过将吸烟状况分为目前吸烟者、曾经吸烟者、从不吸烟者三类进行分析，结果发现从不吸烟和曾经吸烟的人群中长期接触PM2.5与脑卒中发病率之间存在明显的相关性，而目前吸烟者中的相关性并不明显。该研究与Qiu等［25］的研究结果一致。推测其可能原因为，吸烟将PM2.5造成的影响掩盖，而不吸烟和曾经吸烟者缺少因为吸烟引起混杂因素，进而直接受到PM2.5的侵袭。但是，由于个体研究的年龄分组标准不同，不能将不同年龄组的结果直接汇总。因此，研究中使用的PM2.5浓度不能准确反映实际接触PM2.5的情况，吸烟、PM2.5与脑卒中的相互作用还有待于进一步深入。

3.3 温度

一项PM2.5对脑卒中急性影响的meta 分析中，Shah 等［26］证实缺血性脑卒中患者每天住院量的变化与PM2.5的含量有关。在控制其他混杂因素的前提下，温度每升高1℃，缺血性脑卒中住院人数增加0.44%［27］。此外，研究者根据年平均气温和PM2.5污染水平将中国172 个城市分为4 组，结果显示高温可持续增强低污染和高污染地区的空气污染效应。这些研究表明，高温可能对PM2.5与脑卒中关联产生调节作用。张莹等［28］开展不同温度下PM2.5对不同疾病的影响研究，得出＜28℃的条件下PM2.5对疾病急诊就诊的影响无统计学意义的结论，进一步证实高温与PM2.5对人群健康的影响存在协同加强效应。目前，关于分层温度临界值的选取尚无统一方法，且PM2.5对人群健康的危害并不是孤立存在的，往往是在特定的气象条件下发生的。因此，有必要开展PM2.5与气温协同作用对人群健康影响的相关研究。

3.4 地理位置

基于地理位置的人群易感性的差异也是需要考虑的重要因素［29］。在北美和欧洲，脑卒中与长期PM2.5暴露呈正相关，但在亚洲国家显示出高度的异质性［30］。其可能原因是，蒙古国和中国沙漠中的沙尘通过大气输送到沿海地区，导致沿海地区颗粒物的成分比亚洲其他地区含有更多的地壳元素和海盐。另外，农村地区比城市地区脑卒中发病率更为突出，这种差异可能与社会经济地位较低的农村地区的钠盐摄入量较高有关［30］。因此，建议对PM2.5划区域分等级，建立PM2.5预警机制，实行区域性联防联治。

3.5 心理状态

消极的心理状态会加剧PM2.5暴露的危害［31］。2012―2017年美国国家环境健康科学研究所报告了PM2.5、消极的心理状态和炎症之间的联系可能是导致脑卒中易感性增强的原因。基于社会基因组学的新证据，研究者提出积极心理状态可以缓和PM2.5引起的炎症反应，特别是习惯性的积极情绪和自我超越的体验可能改变促炎细胞因子的表达［32］。然而，目前关于积极心理状态是否能够缓和PM2.5对健康不利影响的研究报道较少，今后还需要进一步探索。

3.6 其他因素

奉香在中国、新加坡、印度和中亚等国家地区的日常生活或宗教仪式中被普遍使用。我国香港学者针对中国家庭常见的奉香行为调查发现，香燃烧时颗粒物的产生量是香烟的4.5 倍，家中奉香3年，可能增加脑卒中发生的风险［33］。这与新加坡研究者Pan 等［34］的结果一致，即长期在家庭环境中熏香可增加心脑血管疾病死亡的发生。因此，通过改变家庭环境，能够对脑卒中的可变危险因素进行干预。

4 小结和展望

PM2.5是全球疾病负担空气污染研究中唯一的风险指标［35］。近年来，PM2.5的研究成为环境神经学领域的热点，并取得了一定进展，但是仍然存在以下问题：①PM2.5是脑卒中发生发展的可控危险因素，但目前全球尚缺乏统一的PM2.5防控指南，我国的防控指南也仅仅涉及风险人群的评估，并未涉及其他的预警机制和干预方案。今后，可根据PM2.5污染的水平建立脑卒中高危人群发病以及患者死亡的预警机制，对高危人群采取预防措施，对于脑卒中患者将PM2.5污染的控制纳入要求。②PM2.5暴露的风险突显了临床工作与公共卫生密不可分的关系，医护人员是满足当今公共卫生需求的跨学科团队的关键成员。但我国医护人员的工作倾向于治疗和身体的护理，缺乏在多种环境下提供公共卫生服务的能力以及缺乏评估环境风险的能力。③大多的研究只是在揭示现象，提高知识水平，但对于如何才能提高个人预防颗粒物的健康影响的行为，还需要进一步研究和探讨。