CEA、CA19-9联合ERCP对胰腺癌和假瘤性胰腺炎的鉴别诊断价值

殷芳

胰腺癌(PC)是我国临床上最常见的消化系统恶性肿瘤。在过去的20年中，其发病率在中国增加了6倍，在美国增加了3倍，此外，PC在恶性肿瘤的死亡率上排名第四位[1]。早期没有相对明确的诊断标志物和临床症状，因此在检测到疾病时通常会错过最佳治疗机会。因此，早期诊断和治疗PC对于降低其死亡率至关重要[2]。目前，由于诊断和治疗的延误，PC的死亡率和复发率逐渐升高，使PC的预后和初步诊断不能令人满意[3]。调查显示，只有<30%的PC患者得到早期诊断和治疗，对这些患者的随访研究显示，5年生存率提高了约51%[4]。因此，加强对PC的预防是诊断和治疗的关键。同时，应定期监测PC高危人群，尽早确诊患者。假瘤样胰腺炎(PLP)是一种慢性复发性胰腺炎，发病率相对较低。目前，根据相关影像学方法和术中探查尚难与PC鉴别[5]。至于PC的诊断，癌胚抗原(CEA)和糖抗原19-9(CA19-9)是最常用的肿瘤标志物。此外，研究表明，内镜逆行胰胆管造影(ERCP)与CEA和CA19-9的结合对PC、PLP的诊断具有一定的价值[6]。本研究探讨肿瘤标志物CEA、CA19-9联合ERCP在PC和PLP鉴别诊断中的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2019年3月我院收治的181例PC患者(PC组)和95例PLP患者(PLP组)患者为研究对象。同期选取271例健康人群作为对照组。PC组：男120例，女61例；年龄29～64岁，平均年龄(41.47±3.26)岁。PLP组：男62例，女33例；年龄31～65岁，平均年龄(42.15±3.49)岁。对照组：男174例，女97例；年龄30～65岁，平均年龄(42.37±3.69)岁。3组受试者年龄、性别比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 标准

1.2.1 PC的诊断标准：①至少有一项影像学证据，物理肿块或手术探查；②经病理诊断证实；③有≥2个的影像诊断支持和以下任何一项；a根据磁共振胰胆管造影的结果检测胆管或胰管和胰腺的占位性病变，扩张和狭窄；b经皮经肝胆管造影发现胆总管扩张，梗阻以及偏心狭窄；c ERCP检查结果观察到双胆管征，胆管牵引征，管壁僵硬不规则，断端和胰管中断的尾部标志；d CT检查结果提示胰腺有占位性病变和局部扩大；e B超检查发现胆囊和胆总管肿大，胰管扩张，胰腺低密度区；f必要时进行正电子发射计算机断层扫描检查；g血管造影显示胰腺外有血管侵犯或胰腺内肿瘤血管征象；h导管内超声检查显示胰腺内有占位性病变；I内镜超声检查显示胰腺有低密度占位性病变。符合上述3个标准之一的患者被诊断为PC[7]。

1.2.2 纳入标准:①PC组患者符合上述诊断标准，并伴有以下症状：黄疸、腹部不适、体重减轻、消化不良、厌食、消瘦；②PLP组患者经病理组织学确诊后入组[8]；③该研究得到医院医学伦理委员会的批准；④患者及其家属同意并积极合作进行这项研究，并签署了知情同意书。

1.2.3 排除标准:①并发胃癌，肺癌，肾癌等其他恶性肿瘤的患者；②自身免疫性疾病患者；③孕妇或哺乳期女性；④依从性差或患者停药。

1.3 指标检测 受试者行ERCP测定血清CA19-9和CEA水平：所有受试者清晨采集空腹静脉血(5 ml)，加入35 μl的10%乙二胺四乙酸进行抗凝，在4℃下以3 000 r/min离心用离心机以10.5 cm的离心半径离心10 min[Ortho BioVue，Johnson(中国，上海)医疗设备有限公司]。收集血清将其储存在-75℃的冰箱中以用于随后测试。使用化学荧光免疫分析系统(Dxl800 Access，Beckman，Miami，FL，USA)测量血清CA19-9水平，试剂盒购自罗氏公司。酶联免疫吸附法测定血清CEA水平，试剂盒购自苏州Elsbio。临界值范围定义：CEA<5 ng/ml和CA19-9<37 U/ml，阴性;CA19-9≥37 U/ml和CEA≥5 ng/ml，阳性[9]。

1.4 ERCP阳性标准 (1)胰管充盈缺损；(2)胰腺腺泡粗大和不规则，造影剂滞留在胰腺内；(3)主胰管移位、中断和狭窄；(4)胰支管移位；(5)双胰管征[10]。

1.5 结果判断 根据3组受试者的血清肿瘤标志物计算PC诊断的准确率，特异性和敏感性[11]。准确率=(健康对照组阴性病例数+ PC组阳性病例数)/(健康对照组所有病例数+ PC组所有病例数)×100%；特异性=健康对照组阴性病例数/健康对照组所有病例数×100%；敏感性= PC组中阳性病例数/PC组中所有病例数×100%。

2 结果

2.1 3组患者血清CEA和CA19-9水平比较 3组间血清CEA、CA19-9水平差异有统计学意义(P<0.05)。PLP组和PC组血清CEA和CA19-9水平明显高于对照组；PC组血清CEA和CA19-9水平明显高于PLP组(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者血清CEA、CA19-9水平比较

2.2 PC组患者血清CEA、CA19-9、pre-1、ERCP的检测结果分析 以诊断结果为稳定变量，CEA、ERCP、CA19-9和预测概率pre-1作为测试变量，绘制ROC曲线。AUC结果表明，ERCP具有最高的诊断价值，而CA19-9具有最低的诊断价值。见表2，图1。

图1 PC组血清CEA、CA19-9、预测概率pre-1、ERCP的ROC曲线(a pre-1，b ERCP，c CEA，d CA199，e 参考线)

表2 PC组患者血清CEA、CA19-9、pre-1、ERCP检测结果分析

2.3 PLP患者血清CEA、CA19-9、pre-1和ERCP的检测结果分析 以诊断结果为稳定变量，CEA、ERCP、CA19-9和预测概率pre-1作为测试变量，绘制ROC曲线。AUC结果表明，ERCP具有最高的诊断价值(Z值=15.037)，而CA19-9的诊断价值最低(Z值=13.363)。见图2，表3。

图2 PLP组血清CEA、CA19-9、预测概率pre-1、ERCP的ROC曲线(f pre-1，g ERCP，h CEA，i CA199，j 参考线)

表3 PLP患者血清CEA、CA19-9、pre-1和ERCP的检测结果分析

2.4 PC血清肿瘤标志物及ERCP(单独及联合诊断)结果分析 使用单一方法诊断PC时，ERCP的敏感性最高(85.49%)，CEA的特异性最高(97.72%)。ERCP与肿瘤标志物联合诊断，其准确性提高到93.48%，灵敏度提高到95.26%，但特异性略有下降。见表4。

表4 PC患者血清肿瘤标志物及ERCP(单独和联合诊断)结果分析 %

2.5 PLP血清肿瘤标志物和ERCP(单独和联合诊断)结果分析 用单一方法诊断PLP时，ERCP灵敏度最高(81.32%)，CEA特异性最高(95.39%)。通过结合ERCP和肿瘤标志物进行的诊断，其准确性提高到89.56%，灵敏度提高到91.45%，但其特异性却略有下降。见表5。

表5 PLP血清肿瘤标志物及ERCP(单独和联合诊断)结果分析 %

3 讨论

肿瘤标记物是指由于机体对肿瘤的反应而异常增加或产生的物质，或由于在增殖或疾病发作期间肿瘤细胞的直接基因表达而分泌的物质，这些物质在一定程度上反映肿瘤的生长和存在。对预后，治疗效果评估和临床诊断具有一定的价值[12]。临床上，理想的肿瘤标志物有一定的局限性：它们对预后和治疗效果应具有良好的可预测和可评估的价值，与肿瘤的分期，大小和侵袭性具有良好的相关性，并定位肿瘤的高特异性和敏感性。

PC与其他肿瘤一样，通过多种复杂的生物学过程和相对较长的时间逐渐发生的。因此，很难准确诊断PC，特别是在早期，目前还无法使用特定和敏感的方法进行诊断[13]。慢性胰腺炎是一种慢性进行性和不可逆转的胰腺疾病。临床上诊断困难，主要依靠胰腺肿块的病理组织学诊断，而从活体获得胰腺组织标本是穿刺治疗的难点，由于穿刺水平和胰腺脓肿并发症的影响，导致胰腺炎的诊断结果有限[14]。因此，在临床实践中，胰腺炎的诊断通常是根据典型的影像学表现、胰腺外分泌功能，胰腺酶活性和临床表现。

PLP是慢性胰腺炎的一种，其特征是胰腺内局灶性非钙化性肿块，这与肿瘤非常相似，使其与PC的鉴别诊断极为困难[15]。

CA19-9是一种糖蛋白，位于细胞膜上，在正常健康人的胰管上皮中表达，通常以唾液酸钙蛋白的形式存在于血清中。健康人血清CA19-9的含量相对较低。当人体的导管上皮细胞癌变时，调节粘蛋白的基因被外部刺激激活，从而上调CA19-9的表达[16]。此外，胰管和小胰管被肿瘤细胞阻塞，导致CA19-9积累增加，并逐渐转移到肿瘤灶周围的血液和基质中，最终导致血清CA19-9水平逐渐升高[17]。此外，血清CA19-9水平通常受多种因素影响，子宫内膜、乳房、胃、胆囊、胆管和胰腺中的CA19-9水平也不同。当上述组织器官中发生一些肿瘤时，血清中CA19-9的含量会升高，容易引起假阳性诊断。因此，单纯使用CA19-9在PC诊断中的价值较低。

CEA是位于细胞表面的糖蛋白家族的成员，主要用于辅助诊断常见的胃肠道肿瘤，例如结肠癌和PC[18]。因此，肿瘤标志物对PC和PLP的诊断具有一定的价值。

在ERCP中，借助内窥镜通过十二指肠乳头插管注射造影剂，以逆行显示胰胆管，从而能够清楚地显示出主胰管和胰支管的病变[19]。然而，通过ERCP不能观察到淋巴结和血管浸润，并且ERCP在诊断胰腺尾部较小的肿瘤或不侵袭胰管的肿瘤方面具有一定的难度，因此单独使用ERCP诊断PC和PLP的准确性和敏感性相对较低[20]。上述肿瘤标志物与ERCP联合诊断PL和PLP的ROC曲线显示，准确性和敏感性显著提高，而特异性一定程度降低，说明联合诊断以牺牲特异性为代价，提高了诊断的准确性和敏感性，并且可以区分PC与PLP，因此可以尽早进行针对性治疗，以提高患者的生存率。

综上所述，对PC和PLP的诊断，ERCP联合肿瘤标志物可明显提高诊断的敏感性和准确性，降低漏诊率，间接提高患者的生存率。