新生儿科肠外营养860份处方分析

林彦馨，杨跃辉

(中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004)

新生儿的营养储备有限，且生长发育速度快，代谢旺盛，对营养物质的需求很高[1]。早产儿和危重新生儿因胎龄小、出生体质量低、胃肠发育尚不完全以及疾病应激状态，通常需要进行肠外营养(parenteral nutrition，PN)支持[2-3]。PN的主要目的是为新生儿提供接近宫内同期的营养支持以满足新陈代谢和生长发育的需要。研究证明，静脉营养在危重新生儿抢救、减少并发症和提高生存质量上都有显著效果[4]。PN的合理应用有利于新生儿的疾病治疗和生长发育，但不合理的处方组成、成分、剂量及比例，不但不能满足生长发育的需求，甚至会对临床结局产生负面影响。为保证新生儿使用PN液的稳定性和安全性，对我院新生儿患者PN处方进行了汇总分析，以期为新生儿更加合理有效地利用PN提供参考依据。

1 资料与方法

通过医院信息系统(HIS)调查我院新生儿第二内科2019年1—6月新生儿PN处方，共计患儿526例，860份处方。记录患儿的基本信息及PN处方，统计分析并评价和探讨新生儿PN的合理性和稳定性。处方审核及分析标准参照2013年版《中国新生儿营养支持临床营养指南》和2018年中华医学会肠外肠内营养学分会药学协作组的《规范肠外营养液配制》。

2 结果

2.1患者基本情况 本次共统计患儿526例，男282例，女244例，男女比例1.16：1。其中，早产儿497例(94.49%)，足月儿29例(5.51%)。患儿体质量498～4 750 g，平均(1 790.10±629.78)g，其中超低出生体质量儿35例，极低出生体质量儿144例，低出生体质量儿285例，正常出生体质量儿58例，巨大儿4例。患儿入院年龄0～28 d，使用PN时间1～129 d，人均使用PN时间13.05 d。

2.2PN处方品种组成 PN处方常用药物及使用频次如下。葡萄糖：10%葡萄糖注射液(860)、50%葡萄糖注射液(844)。氨基酸：小儿复方氨基酸(19AA-Ⅰ)注射液(860)。脂肪乳：中/长链脂肪乳注射液(755)、多种油脂肪乳注射液(C6-24)(105)。电解质：葡萄糖酸钙注射液(174)、甘油磷酸钠注射液(190)、氯化钾注射液(857)、浓氯化钠注射液(859)。维生素：水溶性维生素注射液(851)、脂溶性维生素注射液(849)、维生素C注射液(2)、脂溶性维生素(Ⅰ)注射液(2)。微量元素：多种微量元素注射液(837)。

2.3PN处方各指标范围及占比情况 对860份处方的葡萄糖浓度、氨基酸浓度、各电解质浓度、糖脂比、热氮比进行统计分析，并对其合理性及占比进行评价。其中糖脂比偏低处方221份(25.7%)，偏高20份(2.56%)；热氮比偏高处方45份(5.23%)，偏低12份(1.40%)。见表1。

表1 PN处方各成分范围及相应的处方占比情况

3 讨论

3.1新生儿肠外营养组分选择 可供组成肠外营养液的产品众多，应根据新生儿机体发育尚不完善、营养储备有限、生长发育速度快等特点选择最为合理的组成成分。

3.1.1氨基酸 目前临床上有多种氨基酸注射液，新生儿通常使用小儿复方氨基酸(19AA-Ⅰ)注射液，其满足新生儿对氨基酸的代谢特点和特殊需求。其中含含钙、磷处方以实际处方数合计。

有较高浓度小儿必需氨基酸，包括组氨酸、酪氨酸和半胱氨酸[5]。同时新生儿的肝酶系统发育尚不完善，无法进行某些必需氨基酸向非必需氨基酸的转换，因此减少苯丙氨酸和甲硫氨酸，增加支链氨基酸的含量。支链氨基酸主要在骨骼肌而非肝脏代谢，可减轻新生儿肝脏负担[6]。为防止新生儿血氨过高和胆汁淤积等不良反应发生，还减少了甘氨酸并增加牛磺酸的含量[7]。

3.1.2脂肪乳 在新生儿肠外脂肪供能产品的选择上，我院选择中/长链脂肪乳注射液和多种油脂肪乳注射液。长链脂肪乳，因含有大量的ω-6脂肪酸和植物甾醇，是导致新生儿肠外营养相关肝病的危险因素之一[8]。而使用中/长链脂肪乳可减小肝功能损害发生率，且氧化供能速度快于单纯的长链脂肪乳[9]。同时添加适量的α-维生素E，增加抗脂质过氧化的作用[10]。有研究显示，新生儿使用多种油脂肪乳与长链脂肪乳剂相比，肝病发生率降低，且有保护肝脏的作用[11]，可能是因为植物甾醇的减少及其中的鱼油成分。鱼油含有丰富的ω-3长链多不饱和脂肪酸，对早产儿大脑和视网膜的发育非常重要[12-13]。脂肪乳剂的合理选择有利于新生儿的良好生长发育以及减少并发症的发生。

3.1.3钙、磷制剂 钙、磷是人体内重要的矿物质营养素，也是部分新生儿所必需的，我院使用葡萄糖酸钙和甘油磷酸钠为新生儿补充钙磷。由于80%钙磷累积在胎龄36～38周完成，故早产儿不能在出生前完成胎儿期矿物质的储备[14]，出生时体内矿物质储备较少，钙磷水平偏低，发生代谢性骨病的风险也随之增高[15]。有研究显示出生体质量<1000 g的超低出生体质量儿中，50%将发生骨质疏松，70%可发生骨折[16]。因此早产儿应摄入足量的钙磷以补充宫内钙磷储备不足和支持生长发育。

3.2新生儿肠外营养物质组成及稳定性

3.2.1葡萄糖和氨基酸 葡萄糖溶液为酸性溶液，肠外营养液中葡萄糖浓度过高会导致脂肪乳剂中脂肪颗粒的凝结破裂，进而影响肠外营养液的稳定性。因此，《肠外营养临床药学共识(第二版)》(简称《共识》)[17]指出，葡萄糖浓度宜为3.3%～23%，本次处方调查中绝大部分处方的葡萄糖浓度都在合理范围内。氨基酸浓度同样会影响肠外营养液稳定性，氨基酸为两性分子，对肠外营养液有一定的缓冲作用，且浓度越高，缓冲作用越强。《共识》指出肠外营养液中氨基酸浓度≥2.5%为宜[17]。同时氨基酸在防止肠外营养液中钙磷沉淀的产生上也有重要作用。本次处方调查显示氨基酸浓度偏低，不利于维持肠外营养液的稳定性和防止钙磷沉淀的产生，提示临床应根据患儿实际情况提高肠外营养液中的氨基酸浓度。通过临床了解到，我院新生儿PN是根据体质量、代谢率等各项指标来确定氨基酸使用剂量的，如体质量偏低的早产儿、肾功能不全的新生儿给予氨基酸量较少，这些可能是氨基酸浓度偏低的原因。

氨基酸开始供给的时间和剂量也十分重要，欧洲重症营养指南(ESPEN)[18]指出在新生儿出生后应尽快开始摄入氨基酸，是为避免因子宫内连续营养供给中断而引起的“代谢休克”。但早期追赶生长也被报道为成人疾病起源的一个主要因素[19]，有研究显示，新生儿体质量增加加速与日后肥胖、心血管疾病等有关[20]。同时，新生儿摄入大剂量氨基酸的有效性也被怀疑，一项来自Cochrane Library的Meta分析显示，没有足够的证据能证明高氨基酸摄入对新生儿的神经发育有益[21]；另一项Meta分析也显示，早期、高剂量的氨基酸摄入对新生儿生长无明显益处[22]。因此，新生儿开始摄入氨基酸的最佳时间和剂量仍有待进一步研究。

3.2.2电解质 新生儿特别是早产儿肾脏发育尚不成熟，维持电解质稳态的能力差[23]，易发生电解质紊乱。有研究证明，早期肠外营养可减小超低出生体质量儿低钙血症、低钾血症、高钾血症的发生率，有助于纠正电解质紊乱[24-25]。因此，肠外营养的电解质补充十分必要。

最新版《中国新生儿营养支持临床应用指南》[26]推荐新生儿每日摄入钠2.0～3.0 mmol·kg-1，钾1.0～2.0 mmol·kg-1。本次处方分析结果显示，钠钾摄入剂量合理，但钙、磷使用剂量普遍偏低，低于指南推荐量。其原因是我院钙和磷根据新生儿机体情况添加，部分新生儿可能通过其他途径如肠内补充部分钙磷；以及钙磷制剂配伍易产生沉淀，限制了临床使用钙磷的剂量。提示可在钙磷配伍安全的前提下，合理提高钙磷制剂的用量。

电解质同样影响着肠外营养液的稳定性，电解质浓度过高会使脂肪乳滴之间的负电位减小，引起乳粒的聚集直至破乳，进而影响营养液的稳定性[27]。《规范肠外营养液配制》指出，一价阳离子浓度应<150 mmol·L-1，二价阳离子浓度应<10 mmol·L-1[28]，且Na+<100 mmol·L-1，K+<50 mmol·L-1[29]。处方分析结果显示新生儿PN中一价和二价阳离子使用基本合理。但钙、磷制剂配伍不当易产生沉淀，对肠外营养液的稳定性和安全使用造成威胁。与氯化钙和复合磷酸氢钾等无机盐相比，葡萄糖酸钙和甘油磷酸钠等有机盐配伍产生沉淀的风险较小，但不能完全排除产生沉淀的可能[30]。研究发现，当肠外营养液中出现粒径>5 μm的沉淀时，由肺毛细血管栓塞引起的呼吸衰竭会危及患者生命[28]。新生儿毛细血管更细，直径为3～5 μm[31]，因此新生儿肠外营养液中的不溶性微粒应予以更多关注。钙磷沉淀与钙和磷浓度、溶液pH值、氨基酸浓度、钙和磷添加剂的形式、混合顺序、温度、配液者的操作等多种因素相关[28]。有研究显示氨基酸能与钙、磷形成可溶性复合物，一定浓度的氨基酸有减少钙磷沉淀的作用，但与氨基酸注射液的品种有关[28]，且氨基酸浓度越低，pH值越大，温度越高，越易产生沉淀[32-33]。目前国外有一些新生儿肠外营养液中钙磷相容性的相关研究，有文献表明氨基酸浓度1%、葡萄糖浓度20%的肠外营养液，37 ℃放置24 h后，70 mmol·L-1葡萄糖酸钙和50 mmol·L-1甘油磷酸钠未产生沉淀[34]。也有文献指出25 mmol·L-1葡萄糖酸钙和16 mmol·L-1有机磷在室温25 ℃下24 h内出现颜色变化和可逆的脂膜，但未出现粒径>5 μm的脂粒[35]。但研究中使用的肠外营养各组分的成分、厂家不尽相同，这些因素均会对实验结果产生影响。国内外使用的组分成分、厂家也有所不同，因此，钙磷在新生儿肠外营养液中的相容性还有待进一步研究。

在能量供应方面，合理的糖脂比和热氮比是保证新生儿生长发育的基础。通常，糖脂比在1：1到2：1之间为宜。糖脂比偏低可导致低血糖，影响新生儿脑部发育[36]。偏高则可造成脂肪沉积、血脂异常，还会增加二氧化碳(CO2)排放量和每分钟通气量[37]。本次调查中，糖脂比偏低的处方有221份，提示应适当提高葡萄糖在PN中的比例。热氮比则是非蛋白质热量和总氮量的比值，热氮比较低时，机体会将氨基酸转化为能量为机体供能，不符合补充氨基酸作为蛋白质合成代谢底物的目的，不利于新生儿的正氮平衡。氮量过高则会导致高氨血症等并发症[38]。本次处方调查中，绝大部分的热氮比都处于合理区间内，说明我院对新生儿热氮比的控制良好。

本次处方调查结果显示，我院新生儿肠外营养处方总体使用合理，但仍存在一些问题，如钙、磷制剂使用剂量偏小，肠外营养液中氨基酸浓度偏低，糖脂比供能比例偏低等。为保证新生儿肠外营养使用的安全性和有效性，减小安全隐患，提示药师应加强对处方的审核，在审核各指标合理性的同时，还应考虑到肠外营养液的稳定性。同时，加强和临床医师的沟通，共同保证新生儿使用肠外营养的有效性和安全性。