被判死刑后又神奇复活的新药

南方周末特约撰稿　袁端端

2021年6月7日，美国马萨诸塞州，渤健公司总部大楼。

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★美国FDA有条件地批准了18年来首个治疗阿尔茨海默症的新药，引发全球关注，但这可能是近年来FDA批准的最具争议的新药之一，不少科学家质疑其数据的有效性。

如果问普罗大众，什么是最恐惧和最有希望找到治疗方法的疾病时，阿尔茨海默症总会是其中之一。

2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了渤健公司（Biogen）治疗阿尔茨海默症（AD）的药物阿杜卡奴单抗（aducanum-ab），成为美国批准的第一种延缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物，这也是自阿尔茨海默症被命名一百多年来，首款获批的疾病修正类药物。尽管获批之前，这款药物受到了专家评审委员会的诸多反对。

“这是自2003年以来，阿尔茨海默症领域首个针对疾病机理的治疗药物。正如我们从与癌症的斗争中学到的，加速批准途径可以更快地为患者提供治疗，同时刺激更多的研究和创新。”FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼博士（Patrizia Cavazzoni）在获批新闻稿中表示。

“对患者来说，这是好消息。我们至今都没有针对这一疾病的治疗药物。”国际顶级医学中心梅奥诊所的阿尔茨海默症研究专家罗纳德·彼得森（Ronald Petersen）博士说，但他提醒，“这仍无法治愈这一疾病，只是延缓疾病的进程。”

渴求已久的疗法

沉重的疾病负担让人们渴求这样一款新药已久，即便没有那么完美。

阿尔茨海默症是一种渐进性神经系统疾病，会损害思维、记忆和独立性，导致早逝，该病目前无法阻止、延缓或预防，是一种日益严重的全球健康危机。该病最大的特点会使得大脑发生变化，包括毒性淀粉样β斑块的异常积聚，而这些现象在患者出现症状前大约20年就开始了。

国际阿尔茨海默症协会发布的《2018年世界阿尔茨海默症报告》显示，截至2018年，全球共有5000万AD患者，社会相关成本达1万亿美元，而随着人口老龄化的趋势，预计到2030年全球AD患者将会达到8200万人，2050年将达到1.52亿人。而在这其中，中国又是患者最多的国家，相当于全球发达国家患者数量的总和。

阿尔茨海默症是最让科学家、医生头痛的老年疾病之一，很难解释这一疾病的根源到底在哪里。直到阿尔茨海默症被发现一个世纪后的今天，全球用于临床的针对性药物只有6款，这些药物主要作用机制为胆碱酯酶抑制剂或NMDA拮抗剂，只能达到改善脑血流量，促进脑认知功能恢复的作用，无一是针对其发病机理的药物。

过去二十多年来，全球各大制药公司相继投入了数千亿美元研发药物，希望治疗阿尔茨海默症。美国药品研究与制造商协会2018年发布的报告指出，在1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4个药物成功上市。而根据医药市场研究机构Evaluate Pharma数据统计，截至2019年9月，全球当年在阿尔茨海默症领域的研发投入超过390亿美元。

2019年11月份，中国国家药品监督管理局有条件批准甘露特钠胶囊（代号：GV-971）作为治疗阿尔茨海默症的国家I类新药上市，年定价4万元，一度引起轰动，该药物“通过重塑肠道菌群平衡，减少外周及中枢炎症，从而改善认知功能障碍”。但其并未在国际获得大规模认可，上市后的评论中，对数据有效性的质疑占据了大半。

绝望中的希望

在众多阿尔茨海默症的致病原因中，淀粉样蛋白假说被认为是最有可能的发病机制之一，即阿尔茨海默症是由脑细胞间空隙中的粘性可溶性蛋白质——淀粉样β蛋白肽沉淀聚积导致的。无数临床研究者前赴后继证明这一假说，但相继折戟。从2012年到2019年，几乎每两年都要传出抗β-淀粉样蛋白抗体临床失败的消息，可谓是药企研发的重灾区。

阿杜卡奴单抗正是一种靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的抗体，但和所有的AD药物一样，其研发上市的过程也并非坦途。

2007年11月，渤健从Neu-rimmune获得阿杜卡奴单抗的研发许可，但直到2015年，这款药物才第一次公布了研发数据。197名轻度患者入组的1b期临床试验（103号）显示，阿杜卡奴单抗能够减缓阿尔茨海默症患者的恶化速度，保护患者的认知能力。

之后，渤健公司和日本卫材合作，开始了两项大规模临床三期试验，分别为ENGAGE（301号）和MERGE（302号）。

2016年9月，《自然》杂志发布了一篇封面文章，靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的全人源单抗药物阿杜卡奴单抗在Ib期的PRIME研究结果积极，临床试验证明可以有效降低患者大脑中的淀粉样斑块，且呈现剂量和时间正相关，临床试验还显示药物显著减缓AD和轻度AD导致的轻度认知障碍（MCI）。曙光初现，科学界也为之兴奋。

然而，2019年3月，渤健和卫材突然宣布，提前终止这两项全球III期研究，并同时中断了2期试验EVOLVE和长期延伸1b期试验PRIME。原因是，独立的数据监测委员会通过对2018年12月为止的数据进行分析后，认为阿杜卡奴单抗对于阿尔茨海默症以及轻度阿尔茨海默症痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点（达到预期疗效的可能性很小）。

但仅半年后，2019年10月，两家制药公司宣布了寻求监管部门批准候选药物阿杜卡奴单抗的计划。渤健表示，经过对两项失败III期数据更大数据集的新分析发现，其中一项302试验数据积极，即阿杜卡奴单抗在减少AD患者淀粉样蛋白和延缓临床认知衰退方面具有药理学活性和临床活性。

这也意味着，本来已经被判“死刑”的药物可能“复活”。

在与FDA多次沟通后，渤健决定递交该药物上市申请。2020年8月阿杜卡奴单抗的上市申请正式获FDA受理，决定日期定为2021年3月7日。

但在提交了审评资料后，FDA顾问小组对这一药物多次提出了反对意见，认为该药的两个主要临床试验结果相悖，且公司无法给出令人信服的解释。

2020年11月，美国FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会猛烈抨击了这款上市候选药物的研究数据，并一次又一次地投反对票。在“剂量研究302（EMERGE）和独立观察研究301（ENGAGE），提供了有力证据证明阿杜卡奴单抗治疗阿尔茨海默症的有效性吗？”的问题上，委员会投了1票赞成，8票反对，2票不确定；在“103号研究（PRIME）是否支持该药物的有效性”方面，委员会投了0票赞成，7票反对，4票不确定。

这些反对声随即引发各方巨大的争论，普遍认为这款药物获益不够不该上市，一些神经科的医生甚至公开发言，即便药物上市也不会给患者开处方。

2021年4月，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的三名成员在JAMA的一篇文章中重申了他们对该药物的反对意见，认为现有证据不能说明药物有效。其中一位委员会成员亚历山大（Alex-ander）在一次采访中说，FDA的批准可能会开创一个非常令人担忧的先例，即FDA愿意降低对制药商所提供产品临床证据标准。

与此同时，华盛顿社会组织公共公民（Public Citizen）再次要求调查FDA和渤健公司之间的潜在利益冲突，并警告，阿杜卡奴单抗的批准将给数百万患者带来虚假希望，并对医疗保险构成巨大威胁。

据悉，这款新药的年治疗费用是5.6万美元。此前，美国临床与经济评价研究所（ICER）在5月5日发布的一份草案报告中表示，阿杜卡奴单抗由于获益证据“不足”，该药的成本应低至每年2500美元才被认为具有成本效益。但渤健对这一结论并不认可。

在此期间，FDA将这一药物是否上市的决定时间延期到6月7日，关于是否应该批准该药上市的讨论仍陷胶着。

上市后仍需继续试验

尽管药品咨询委员会出现了一边倒的反对声，但在到期日当天，FDA依然批准了阿杜卡奴单抗的上市申请，这十分罕见——FDA通常会遵循药品咨询委员会的意见。患者团体则对新药获批表示欢迎，在过去的几年间，他们不顾一切地呼吁监管部门批准这一疾病的新药。

看到这一结果后，FDA评审委员会成员、约翰斯·霍普金斯大学流行病学家迦勒·亚历山大（Caleb Alexander）十分吃惊，“几乎没有科学家会认为他们提供的数据有说服力，疾病背后的患者需求是强烈推动力，但不是基于科学事实。”

另一些科学家则认为FDA已是“进退两难”，作出这样的决定“顶着巨大的压力，因为患者需要一个新的可能性”。

正如迦勒·亚历山大所言，患者的强大渴求可能是FDA作出这一决策的原因之一。无论是在美国还是全球，阿尔茨海默症带给个人和家庭长时间的折磨足以让普通人谈之色变，而具体到每一个家庭，更是难以描述的晦暗时光。人们太渴望一款新药能改善甚至治愈这一退行性疾病。

在获批之际，FDA的卡瓦佐尼博士强调这一药物对患者和其家属的重要意义，“阿尔茨海默症是一种毁灭性的疾病，它对被诊断出患有此病的人和他们的亲人的生活产生深远的影响，目前可用的疗法只能对症治疗，这种治疗方案是第一个针对并影响阿尔茨海默症潜在疾病进程的治疗方案。”

FDA还表示，他们评估的数据来自阿杜卡奴单抗的三项研究，涉及3482名患者。这些研究包括双盲、随机、安慰剂控制剂量范围的阿尔茨海默症患者研究，接受治疗的患者有显著的剂量和时间依赖性的淀粉样斑块减少，而对照组的患者没有淀粉样斑块减少。不过，在加速审批条款下，FDA要求渤健进行一项新的随机对照试验，以验证该药物的临床效益。如果后续试验未能证实药物的临床益处，FDA可能会启动对这一药物批准的撤销程序。