基于生物信息学方法分析Cornelia de Lange综合征中失调的基因

陆迪明 赵奕宁 李溱 何咏菁 高学仁

摘 要：Cornelia de Lange综合征（CdLS）是一组罕见的累及多器官系统的遗传异质性疾病，其发病机制尚未完全阐明。本研究采用生物信息学方法综合分析CdLS患者与健康个体的基因表达谱数据，发现63个在CdLS患者中失调的基因，其中37个基因在CdLS患者中上调，26个基因在CdLS患者中下调。GO和KEGG通路富集分析显示，失调的基因显著富集在“整合素介导的细胞粘附”“细胞对生长因子刺激的负调节”“JAK-STAT级联”“钙信号通路”等生物学过程和信号通路。对失调基因表达的蛋白质进行相互作用网络分析，结果显示IL-6是网络中的关键基因。总之，当前研究发现了一些与CdLS有关的基因、生物学过程和信号通路。研究结果将有助于阐明CdLS的发病机制，为以后的治疗提供理论基础。

关键词：CdLS; 生物信息学; 基因; 罕见病

中图分类号：R596.02 文献标识码：A 文章编号：1006-3315（2021）4-196-002

Cornelia de Lange综合征（CdLS）是一组罕见的累及多器官系统的临床及遗传异质性疾病，其临床表型主要包括特殊面容、肢体缺陷、生长发育落后等[1，2]。据报道CdLS的全球患病率为1/30000～3/30000，但由于患者临床表型的多样性和临床医生对本病的认识不足，实际患病率可能更高[3]。目前已知的CdLS相关基因有5个：NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8基因，其中SMC1A、SMC3和RAD21基因编码的蛋白共同构成黏连蛋白环的核心亚基，NIPBL和HDAC8基因编码的蛋白分别调控黏连蛋白环的乙酰化和去乙酰化[1，4]。黏连蛋白环的主要功能是调控细胞分裂期姐妹染色单体的凝聚，同时黏连蛋白环还能影响细胞中DNA修复、基因表达和骨的形成[5-8]。在临床诊断的CdLS患者中，以NIPBL基因突变最多见（>60%），SMC1A和HDAC8基因突变各占约5%，SMC3和RAD21基因突变较罕见（<1%），而约30%的患者仍未明确分子病因[9]。为了进一步探討与CdLS有关的基因，本研究采用生物信息学方法综合分析CdLS患者与健康个体的基因表达谱数据。

1.材料和方法

从GEO数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi？acc=GSE64034）中获得2个CdLS患者（NIPBL 742_743delCT，L248TfsX6和NIPBL 2969delG;G990DfsX2）和4个正常个体的成纤维细胞基因表达谱数据。采用GEO2R在线工具（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/）分析基因表达谱数据，获取在Cornelia de Lange综合征中失调的基因。利用clusterProfiler R包对失调基因进行GO和KEGG通路富集分析。通过STRING数据库（https：//string-db.org/）对失调基因表达的蛋白质进行相互作用网络分析。利用Cytoscape软件绘制蛋白质相互作用网络图，并分析网络中每个节点的度。

2.结果

通过分析CdLS患者与健康个体的基因表达谱数据，共发现63个在CdLS患者中失调的基因，其中37个基因在CdLS患者中上调，26个基因在CdLS患者中下调（表1）。GO和KEGG通路富集分析显示，失调的基因显著富集在“整合素介导的细胞粘附”，“细胞对生长因子刺激的负调节”，“JAK-STAT级联”，“钙信号通路”等生物学过程和信号通路（表2）。对失调基因表达的蛋白质进行相互作用网络分析，结果显示IL-6具有最高的度，是网络中的关键基因（图1）。

3.讨论

随着医学科学，特别是分子生物学、医学遗传学的迅猛发展，研究人员对CdLS的病因和发病机制已有深入的了解。然而，CdLS的发病机制目前尚未阐明。当前研究通过生物信息学方法综合分析CdLS患者与健康个体的基因表达谱数据，发现了一些与CdLS有关的基因、生物学过程和信号通路。研究结果将有助于阐明CdLS的发病机制，为以后的治疗提供理论基础。

基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目，项目编号：81800780

参考文献：

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