十二指肠乳头癌与肺癌同时性重复癌2例报道及文献复习

李学建，王本刚，钟鑫平，张城硕，张佳林

（中国医科大学附属第一医院肝胆外科，沈阳 110001）

十二指肠乳头癌是十二指肠乳头区域发生的恶性肿瘤，临床上较为罕见，仅占临床诊断恶性肿瘤的 0.01%，占胃肠道恶性肿瘤的5%，占壶腹周围癌的20%，仅次于胰头癌［1］。肺癌为发病率与死亡率均较高的肿瘤之一，其中肺腺癌为肺癌的常见类型。但十二指肠乳头癌合并原发性肺癌非常少见，目前罕见报道，现将我院收治的2例同时性十二指肠乳头癌合并原发性肺癌报道如下：

1 临床资料

病例1，女，56岁。因间断发热1.5个月，皮肤巩膜黄染10 d入院。体格检查：全身皮肤巩膜黄染，周身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹部查体无异常。实验室检查：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）96 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）120 U/L，谷氨酰基转移酶（glutamyl transpeptidase，GGT）654 U/L，白蛋白（albumin，ALB）24.8 g/L，总胆红素（total bilirubin，TBIL）227.9 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）187.5 μmol/L；肿瘤标志物甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）1.99 ng/mL，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1.50 ng/mL，糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）107.00 U/mL，糖类抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）18.10 U/mL。平扫+增强肝脏核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：十二指肠降段内侧壁局部增厚，局部呈稍长T1稍长T2信号，范围约1.5 cm×1.5 cm×3.1 cm，弱强化，累及胆总管末端开口，肝内外胆管扩张，胆总管末端信号欠均匀。核磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）：肝内胆管扩张，胆总管扩张，末端截断。肺部CT：右肺上叶可见磨玻璃密度斑片影，范围约3.0 cm×1.2 cm，见图1。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）：十二指肠降段软组织影，代谢增高，考虑为恶性病变；右肺上叶磨玻璃密度影，代谢略增高，恶性不除外。其他检查：超声内镜见胆总管走行清晰，扩张明显，直径约14 mm，内可见一中等回声团，超声切面大小约12 mm，十二指肠乳头可见一溃疡性病变，超声切面大小约25 mm，取组织活检。病理诊断为（十二指肠乳头）肠高级别上皮内瘤变，不除外高分化腺癌。

图1 病例1腹部MR（A）及肺CT（B）结果

患者入院后，2019年10月11日先于介入科局部麻醉下行经皮经肝胆管引流术（percutaneous transhepaticcholangial drainage，PTCD），同时请胸外科会诊，会诊意见为原发性肺癌可能性大。考虑到十二指肠乳头癌需行胰十二指肠切除术，手术创伤较大，不宜一期联合肺癌根治术，可待患者恢复后限期行肺癌根治术。2019年10月23日于全身麻醉下行胰十二指肠切除术，术中探查肿瘤位于十二指肠乳头处，肝十二指肠韧带可触及质软肿大的淋巴结，廓清肝十二指肠韧带内的淋巴结。术后剖开标本，肿瘤位于十二指肠乳头部，直径约2 cm。病理诊断：十二指肠乳头高-中分化腺癌伴有13组淋巴结转移，侵及深肌层，可见脉管侵犯，未见明确神经侵犯。免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），P53（3+），Ki-67（热点区65%+），CDX2（部 分+），SATB2（-），见图2A、2B。临床TNM分期为ⅡB期。患者术后恢复良好，于2019年11月11日出院。

图2 病例1病理检查结果 HE×200

2020年1月2日患者于我院胸外科行胸腔镜下右肺上叶切除术，术中见病变位于右肺上叶叶间胸膜下，局部胸膜略凹陷，切除后剖开标本，肿物大小约3.1 cm×2.0 cm×1.0 cm，灰色质脆。术后病理诊断：右肺上叶中分化腺癌，未见脉管及神经侵犯，见图2C。临床分期为T2aN0～2M0。患者术后恢复良好，建议患者行辅助化疗。2020年4月复查未见肿瘤复发与转移，现仍密切随访中。

病例2，男，65岁。因不明原因发热20 d，皮肤黄染2周入院。体格检查：全身皮肤黄染，周身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹部查体无异常。实验室检查：ALT 203 U/L，GGT 402 U/L，ALB 30.4 g/L，TBIL 145.7 μmol/L，DBIL 112.7 μmol/L；肿瘤标志物AFP 2.86 ng/mL，CEA 7.53 ng/mL，CA19-9 435.20 U/mL，CA12-5 14.95 U/mL。平扫+增强CT：肝内外胆管明显扩张，胆总管直径2.0 cm，胰管轻度扩张，十二指肠乳头可见团块影，大小约2.4 cm×2.0 cm，增强可见强化。肺部CT：右肺上叶可见分叶状团块影，边缘可见毛刺，大小为3.2 cm×2.9 cm，增强可见不均匀强化，其内可见液化坏死区，见图3。患者行十二指肠乳头肿物活检，病理结果回报为十二指肠乳头高级别腺瘤；肺肿物穿刺活检诊断为右肺上叶肺腺癌（高-中分化）。免疫组化：CK20（-），CK7（+），P63（-），TTF-1（+），Napsin-A（+），Ki-67（5%+），CDX-2（-），SATB2（-），MUC5AC（-）。

图3 病例2腹部CT（A）及肺CT（B）结果

2018年11月22日，患者于局部麻醉下行PTCD治疗，同时胸外科会诊建议解除胆道梗阻后限期行肺癌根治术。2018年12月4日于全身麻醉下行胰十二指肠切除，腹腔淋巴结清扫术。术后剖开标本，见肿瘤位于十二指肠乳头处，直径约2 cm。术后病理诊断：十二指肠乳头中分化腺癌，伴13组淋巴结转移癌，见图4A。临床TNM分期为ⅡB期。患者术后恢复良好，2019年1月7日于中国医科大学附属第四医院胸外科行胸腔镜下右肺上叶切除术，术中见肿物位于右肺上叶，胸腔内无明显粘连，将右肺上叶切除后剖开标本，肿物大小约3 cm×3 cm。术后病理提示右肺上叶高-中分化腺癌。免疫组化：CK7（++），NAPSINA（+），TTF-1（±），CEA（±），CD34（+），S-100（-），KI-67（+20%），P63（-/+），见图4B。临床分期为T2aN0～2M0。术后应用多西他赛联合顺铂化疗4个周期，2019年4月复查发现骨转移，2019年10月死亡。

图4 病例2病理检查结果 HE×200

2 讨论

重复癌（multiple primary carcinoma，MPC）是指同一患者同时或先后发生2种或2种以上不同性质的原发性恶性肿瘤［2］，又称为多原发恶性肿瘤、多原发癌等。根据发生间隔时间，MPC可分为同时癌（发生间隔＜6个月）与异时癌（发生间隔＞6个月）2种［3］。随着恶性肿瘤诊疗技术的发展，MPC的临床报道逐渐增多。据文献［4］报道，MPC的发病率约为2.4%～17%。目前，国内报道MPC发病率为0.84%～1.31%［5］，可能与对该病的认识不足有关。MPC的发病机制目前尚不清楚，普遍认为是多种致癌因素共同长期作用的结果，包括遗传、基因异常、免疫、环境与生活方式、内分泌因素等［6］。MPC诊断的难点在于多发肿瘤为原发恶性肿瘤还是转移的肿瘤。目前，MPC的诊断普遍应用Warran 修订的诊断标准［2］：（1）每个肿瘤在组织学上必须为恶性；（2）每个肿瘤具有独特的病理形态；（3）肿瘤发生于不同部位或器官，或相同器官不同位置；（4）必须排除相互转移和复发。

十二指肠乳头癌是指十二指肠乳头区域发生的恶性肿瘤，临床上较为罕见。十二指肠乳头癌较其他壶腹部恶性肿瘤切除率高，预后较好，术后5年生存率为 50%～ 60%［7］。十二指肠乳头癌合并其他原发性恶性肿瘤的报道较少，目前已报道的与十二指肠乳头癌相关的第二原发癌主要集中于肝细胞癌、胆囊癌、肾透明细胞癌等。肺癌发病率及死亡率现居全球恶性肿瘤首位，肺癌伴发的其他原发癌主要为结直肠癌、食管癌、甲状腺癌［8］。十二指肠乳头癌合并原发性肺癌罕见报道。本组2例患者均以发热等胆管炎表现以及梗阻性黄疸入院，入院完善肺部CT发现肺部占位性病变，经手术切除后病理证实均为十二指肠乳头腺癌合并肺腺癌，且均为原发性恶性肿瘤，符合同时性MPC的概念。

MPC的治疗与肿瘤的复发与转移完全不同。一般而言，肿瘤出现复发和转移大多采用姑息治疗，预后往往较差，而MPC则完全不同。MPC可根据各个肿瘤的病理特征、临床分期等，尽量采取根治性切除，同时术后辅以放化疗、靶向治疗及免疫治疗等个体化治疗，以延缓肿瘤的复发与转移。对手术无法根治者采用以化疗、放疗为主的多学科协作的综合治疗方案。本组2例均先行胰十二指肠切除术后限期行肺癌切除术，病例1术后恢复良好，现仍密切随访中；病例2术后采用多西他赛联合顺铂化疗4个周期，但病情进展较快，2019年4月复查发现骨转移，同年10月死亡。

已有文献［9］报道，MPC的预后与仅患一种癌的预后无明显差异，原因可能与随着医疗技术水平的提高，肿瘤外科根治性切除率升高，患者的生存期延长有关。MPC预后的影响因素包括年龄、病灶分化程度、疾病分期、首发癌病灶分布、两癌间隔时间、肿瘤的治疗等多种因素［10-12］。其中，同时性MPC的预后较异时性MPC差，且两肿瘤的发生间隔越短，预后越差［13］。

MPC的诊疗重点是早发现、早诊断、早治疗。本组2例病例的诊疗结果提示，对恶性肿瘤的患者要进行全面的检查，定期复查，临床上发现多处肿瘤时，除了考虑肿瘤的复发与转移，还应考虑MPC的可能性，必要时可行穿刺活检。因此，在治疗MPC病例时，要充分了解MPC，进行多学科会诊，制定合理的治疗方案，以改善患者的预后。