纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸对肝性脑病患者认知功能及睡眠障碍的影响

赵 婷，郭二霞

(平顶山市中医医院 a.病房药房；b.内一科，河南 平顶山 467000)

随着弥漫性肝损害性疾病的发展，血氨在中枢系统大量聚集产生神经毒性作用，加之脑部氧利用障碍引起患者中枢神经功能失调的综合征，称为肝性脑病。这一病症常导致患者出现认知功能障碍及睡眠障碍[1]。目前，临床上主要通过门冬氨酸鸟氨酸治疗，这种治疗方法虽能有效促进肝细胞代谢，并增强肝细胞清除血氨能力，但对患者认知功能的改善作用不明显。纳洛酮为阿片类受体拮抗剂，可改善脑代谢，促进受损神经元恢复。笔者探讨纳洛酮与门冬氨酸鸟氨酸联合治疗肝性脑病。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年12月在平顶山市中医医院接受治疗的85例肝性脑病患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组(n=42)和观察组(n=43)。对照组：男20例，女22例；年龄50～75岁，平均(65.4±3.2)岁；Child-Pugh分级B级33例，C级9例。观察组：男23例，女20例；年龄50～75岁，平均(65.5±3.7)岁；Child-Pugh分级B级35例，C级8例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准，患者或家属知情并签署知情同意书。

纳入标准： ①符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[2]中关于“肝性脑病”的相关诊断标准；②Child-Pugh分级≥B级；③肝静脉压力梯度≥10 mmHg。

排除标准： ①合并其他影响研究结果的疾病；②入组前3个月有食管胃底静脉曲张出血；③严重不良反应或依从性差者。

1.2 方法

两组患者均予以保肝、降血氨、纠正电解质紊乱、抗感染等治疗，同时进行饮食管理，限制患者蛋白质摄入量。对照组，10 mg门冬氨酸鸟氨酸(德国麦氏大药厂)加入250 ml 5%葡萄糖溶液中静脉滴注，1次/d，治疗1个月。观察组在对照组的基础上，增加0.4 mg盐酸纳洛酮(北京华素制药股份有限公司)加入100 ml 5%葡萄糖溶液中静脉滴注，3次/d，治疗1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能 治疗前及治疗1个月后，采集患者外周静脉空腹血5 ml，使用酶联免疫吸附法检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平，检测试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供，均严格按说明书操作。使用免疫生化仪(雅培I1620)检测血氨水平。

1.3.2 认知功能 治疗前及治疗1个月后，采集患者外周静脉空腹血5 ml，使用酶联免疫吸附法检测血清星形胶质源性蛋白(S100B)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.3 睡眠质量 治疗前及治疗1个月后，采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表监测患者入睡时间(9分)、睡眠时间(3分)、睡眠效率(9分)、睡眠障碍(18分)评价患者睡眠质量，分值越高患者睡眠质量越差[3]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肝功能

治疗后，观察组血氨、ALT、AST、TBil水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者肝功能比较

2.2 认知功能

治疗后，两组S100B、NSE水平低于治疗前，观察组S100B、NSE水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者认知功能比较

2.3 睡眠质量

治疗后，观察组入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍评分低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者睡眠质量比较(分，

3 讨论

肝性脑病患者肝功能受损，对氨的清除作用降低，导致血氨大量聚集。随着病情的发展，氨随体循环进入大脑，损伤患者中枢系统，导致患者出现认知功能及睡眠障碍。既往临床主要使用门冬氨酸鸟氨酸调节患者肝脏排氨功能，降低中枢系统血氨蓄积以改善患者认知功能及睡眠障碍。然而，有研究显示[4]，门冬氨酸鸟氨酸虽能在一定程度上改善患者肝功能，但对患者认知功能的作用不明显。纳洛酮为阿片拮抗剂，能特异性竞争阿片受体，影响神经元信号传导，改善脑部的代谢功能[5]。鉴于此，本研究将其与门冬氨酸鸟氨酸联合应用于肝性脑病患者，以期能有效改善患者认知功能。

门冬氨酸鸟氨酸是门冬氨酸和鸟氨酸的复合剂，可参与三羧酸循环，与血氨结合降低血氨水平，并可激活肝脏解毒功能中的关键酶活性，增强肝脏排毒功能，清除氧自由基等有害物质；通过降低血氨水平，促进肝细胞再生和修复，改善患者肝功能[6]。纳洛酮为特异性阿片拮抗剂，结构类似吗啡，能减少氧自由基的生成，具有调节脑代谢、减轻氨中毒引起的脑水肿，促进受损神经修复。两者联合能有效降低氨中毒症状，减轻氨中毒引起的大脑功能受损，从而有效改善患者认知功能和睡眠障碍[7]。

本研究发现，治疗后，观察组血氨、ALT、AST、TBil水平低于对照组。说明纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸应用于肝性脑病患者，可有效改善患者肝功能。门冬氨酸鸟氨酸可提供谷氨酰胺合成底物，而谷氨酰胺是氨的储存及运输形式；同时门冬氨酸鸟氨酸还可通过参与肝细胞核酸的合成，促进损伤肝细胞的修复，通过参与肝细胞内三羧酸循环促进肝细胞能量生成，提高肝细胞能量供给，使受损肝细胞发挥功能[8]。加之纳洛酮可调节神经元信号传递，抑制氨通过血脑屏障，减轻高血氨对大脑功能区的影响，提高大脑对肝脏功能的调控作用。因此，两者联合可改善肝功能[9]。

高水平血氨可损伤神经系统，导致大脑功能紊乱，引起患者睡眠障碍；神经系统损伤后，血-脑屏障随之被破坏，导致原本不可通过血-脑屏障的S100B、NSE通过血-脑屏障进入血液循环，损伤患者认知功能[10]。本研究发现，治疗后，观察组S100B、NSE水平低于对照组；观察组入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍评分低于对照组。说明纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸应用于肝性脑病患者，可有效改善患者认知功能，调节患者睡眠状态。纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸降低血氨水平，减轻血氨对患者神经系统损伤，降低血脑屏障通透性，阻止S100B、NSE进入，同时纳洛酮还可抑制S100B、NSE的表达，调节神经元间信号传递，抑制氧自由基的生成和释放，减轻脑水肿，改善脑代谢等，促进受损神经元功能恢复，提高神经功能，从而有效调节患者认知功能和睡眠状态[11-12]。

综上所述，纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病患者，可通过改善患者肝功能及睡眠状态，进而提高患者的认知功能。