百令胶囊对早期糖尿病肾病患者相关炎性因子的影响

谭玉利 马西臣

目前，糖尿病肾病(Diabetic nepropathy，DN)是导致终末期肾病(End-stage renal disease，ESRD)的主要原因之一[1]。DN病变包括：肾小球高滤过、基底膜增厚、系膜细胞增生、细胞外基质积聚、肾小球硬化和肾小管-间质纤维化[2]。研究[3]表明多种炎性细胞因子及免疫反应参与了糖尿病肾病的发生发展过程。百令胶囊由冬虫夏草菌采用现代制药工艺精制而成，有调节免疫、降低炎症反应、抗脂代谢紊乱、改善蛋白质代谢的作用，对改善肾功能具有积极意义[4]。本研究观察了百令胶囊对早期DN患者超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-Reactive Protein, hs-CRP)、尿微量白蛋白排泄率(Urinary Albumin Excretion Rate, UAER)、肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)、白细胞介素-18(Interleukin-18, IL-18)变化，探讨百令胶囊对早期DN患者肾功能的保护机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年6月—2019年5月肾内科收治的早期2型DN患者78例，按随机数字表法把入选患者随机分为常规治疗组(39例)和百令胶囊组(39例)。2组在年龄、性别、病程、BMI、血压、肾功等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。同时，选择我院健康体检成人作为健康对照组，3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本临床研究经医院伦理委员会同意批准，所有受试者均签署知情同意书。具体分组和临床资料见表1。

表1 受试者的一般临床资料 (例，

1.2 诊断标准糖尿病诊断参照1997年美国糖尿病协会(ADA)诊断标准[5]：FPG≥7.0 mmol/L或OGTT 2 hPG≥11.1 mmol/L。DN诊断按照Mogensen[6]诊断标准：早期.DN(Ⅲ期)：24 h UAER 20～200 μg/min；临床DN(Ⅳ期)：24 h UAER>200 μg/min。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：①24 h UAER：20～200 μg/min；②近2周内未应用ACEI及ARB类降压药物。排除标准：①嗜酒者；②重度吸烟者(10支/d)；③尿微量白蛋白≥30 mg/24 h、肾功能损害(血肌酐≥110 μmol/L)；④合并糖尿病急性并发症、外伤、肿瘤、重症感染、脑卒中、免疫性疾病、严重肝脏及心脏疾患等。

1.4 治疗方法所有受试患者均接受胰岛素控制血糖及常规保肾治疗。百令胶囊组(治疗组)：在常规治疗的基础上予口服百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，规格: 0.5 g，国药准字 Z10910036)，每日3次，每次1.0 g，治疗12周。

1.5 观察指标所有研究对象均测量身高、体质量、计算BMI，分别于实验前及治疗12周后，晨起抽取空腹静脉血5 ml，高速离心后备用。采用酶动力学法测定 TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、BUN、Cr、ALB、PA、TRF等，试剂由德国西门子有限公司提供。采用免疫比浊法测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)，采用放免法测定24 h尿微量白蛋白，并计算出尿微量白蛋白排泄率(UAER)，采用电化学发光法测定TNF-α，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-18(IL-18)。试剂盒均由北京九强生物技术有限公司提供；所有标本采用西门子 DimensionRL 全自动生化分析仪测定。

2 结果

2.1 3组受试者TC、LDL-C、TG、UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18及HDL-C、ALB、PA、TRF比较2组患者TC、LDL-C、TG、UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18治疗前高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，但是HDL-C、ALB、PA、TRF低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2。

表2 3组受试者治疗前TC、LDL-C、TG、UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18、HDL-C、ALB、PA、TRF的比较 (例，

2.2 2组患者治疗前后TC、LDL-C、TG、HDL-C、ALB、PA、TRF比较2组患者治疗前TC、LDL-C、TG、HDL-C、ALB、PA、TRF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；百令胶囊组治疗后TC、LDL-C、TG、HDL-C与常规治疗组治疗后比较，差异无统计学意义(P>0.05)，百令胶囊组治疗后ALB、PA、TRF低于常规治疗组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)；百令胶囊组治疗后TC、LDL-C、TG、HDL-C低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，百令胶囊组治疗后ALB、PA、TRF高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；常规治疗组治疗后TC、LDL-C、TG、HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，常规治疗组治疗后ALB、PA、TRF高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 常规治疗组和百令胶囊组治疗前后TC、LDL-C、TG、HDL-C、ALB、PA、TRF比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18比较2组患者治疗前UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18比较，差异无统计学意义(P>0.05)；百令胶囊组治疗后UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18低于常规治疗组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)；常规治疗组治疗后UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；百令胶囊组治疗后UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)；百令胶囊组治疗前后UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18差异高于常规治疗组治疗前后差异。见表 4。

表4 常规治疗组和百令胶囊组治疗前后UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18水平比较 (例，

3 讨论

研究表明DN是一种慢性低水平炎性病变，其发生、发展与多种生物活性因子有密切的关系，如VEGF、血小板源生长因子、IGF-1、肿瘤坏死因子α-1(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)、IL-6等[6]。DN病程中经常伴随炎性细胞因子表达增加，并促进DN发展[7]。CRP是急性时相反应蛋白之一，是炎性反应或组织损伤时的非特异性标志物。国内研究发现早期DN存在肾小球毛细血管内皮损伤，血中CRP随之升高，炎性反应的强度与肾损害的程度平行[8]。IL-18是一重要促炎因子，促进TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的产生，参与DN的肾脏微血管病变，可用于评估肾脏的损伤程度[9，10]。Araki等[11]研究表明，DN患者UAER与IL-18水平存在独立相关性，且在随访中发现IL-18水平与白蛋白尿的程度成正相关，说明它可以作为DN进展的一个危险因素。有研究表明DN患者血清CRP、尿微量白蛋白的水平与慢性血管并发症关系密切，抗炎、控制尿微量白蛋白水平可改善病情[12]。与国内外研究相似，本研究结果显示，早期DN患者治疗前TC、LDL-C、TG、UAER、hs-CRP、TNF-α、IL-18均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而其HDL-C、ALB、PA、TRF低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；提示早期DN患者存在营养不良和微炎症状态。DN患者UAER高于健康对照组，其hs-CRP、IL-18和TNF-α水平亦明显高于健康对照组，UAER与炎性因子有相关性，这与上述研究一致。

百令胶囊具有减轻氧化应激损伤，保护肾小管细胞Na-K-ATP酶，促进肾小管细胞增殖及细胞修复，抑制肾小球肥大等多种肾脏保护作用[13]。有研究证实百令胶囊能降低早期糖尿病肾病患者hs-CRP、IL-18、IL-1β、IL-6水平，改善患者的免疫功能，减轻氧化应激反应的损伤，保护肾功能[14]。本研究显示DN患者应用百令胶囊12周后，血脂、hs-CRP、IL-18、TNF-α和UAER水平下降，而血ALB、PA、TRF不同程度升高，这与上述研究一致。研究发现DN患者服用百令胶囊能够达到延缓肾脏损害、保护肾功能的治疗目的，其作用机制可能是抑制TLR4信号通路及其介导的炎性因子的分泌和释放[15-17]。通过试验观察到，百令胶囊组治疗后，DN患者血脂降低，营养不良改善，尿蛋白减少，同时发现血清hs-CRP亦明显降低，可能是通过IL-18和TNF-α等炎性因子抑制炎症反应。由此可见，百令胶囊能有效改善早期DN患者脂代谢紊乱、营养不良状态和微炎症状态。

本研究结果显示早期DN患者应用百令胶囊后，血脂及营养得到改善，尿微量白蛋白排泄下降，早期DN患者过高的血清hs-CRP、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-18(IL-18)水平明显降低，提示百令胶囊可通过抑制炎症过程，进而减少尿蛋白，改善营养，保护肾功能，具体机制有待进一步研究。