游离T4/游离T3 与老年急性冠状动脉综合征患者病情和院内预后的相关性分析

袁晓鹏，李爽，吕纳强，郭鹏召，张传奇，崔启，王潇，杨进刚，杨跃进，高传玉，张静，党爱民

甲状腺激素在心血管活动的调节过程中起着至关重要的作用。T3 是血中参与机体代谢的主要形式，大部分来自于T4 的脱碘转化。游离T3（FT3）和游离T4（FT4）是血中游离状态下的甲状腺激素。在应激状态下，T4 转化为无活性的逆-T3（rT3）的比例增多，导致血中T3 水平下降。急性冠状动脉综合征是冠状动脉内不稳定的粥样斑块破裂引起血栓形成所致的心肌缺血发作。甲状腺激素水平可在一定程度上反映急性冠状动脉综合征的严重程度[1]，而且还与老年人的生理状态有关[2-3]。研究显示，低T3、高T4、高促甲状腺激素（TSH）水平与冠心病患者冠状动脉狭窄程度有关，可增加心血管疾病患者心血管不良事件和远期死亡风险[4-6]。与甲状腺功能正常和甲状腺功能亢进的患者相比，甲状腺功能减退合并急性心肌梗死的患者再发心血管事件的风险也增加[7]。但是甲状腺激素水平对老年急性冠状动脉综合征患者的影响尚不清楚。本研究主要探讨FT4/FT3 与老年急性冠状动脉综合征患者病情严重程度和院内死亡风险的关系。

1 资料与方法

研究对象和分组：选取2019 年1 月1 日至2020 年8 月31 日阜外华中心血管病医院冠心病重症监护室（CCU）年龄≥65 岁的急性冠状动脉综合征患者613 例，排除不能获得入院时甲状腺功能资料的患者92 例和因非疾病因素放弃治疗的患者16 例后，最终纳入患者505 例，男性285 例，女性220 例，中位年龄为72（69，78）岁。纳入标准均符合《2019年急性冠状动脉综合征急诊快速诊疗指南》诊断标准[8]。在各组人数大致相同的情况下，按照FT4/FT3 四分位进行分组：组1（＜4.19，n=126）、组2（4.19～4.99，n=127）、组3（5.00～6.46，n=126）、组4（＞6.46，n=126）。

研究方法：记录患者的年龄、性别、身高、体重，并计算体重指数；收集患者入院24 h 内血液标本化验结果，包括血红蛋白、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（NLR）、C 反应蛋白（CRP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐、FT3、FT4、TSH 水平。观察患者是否出现院内死亡。

统计学方法：采用SPSS 22.0 软件对数据进行分析。非正态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，采用多个独立样本秩和检验（Kruskal-Wallis）分析组间差异，对计量资料进行排秩，以秩次作为测量变量，应用单因素方差分析进行组间两两比较。计数资料用率表示，采用卡方检验比较各组间的差异，调整α 水准后进行组间两两比较。采用ROC曲线分析FT4/FT3、GRACE 评分和FT4/FT3 联合GRACE 评分对院内死亡的预测能力；采用Kaplan-Meier 生存分析及Cox 比例风险回归分析来评估FT4/FT3 对院内死亡的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

四组患者的基线临床资料和院内死亡情况比较（表1）：四组患者的性别、入院时血压、心率、CRP、血红蛋白、NLR、血肌酐、HbA1c、同型半胱氨酸、TSH、左心室射血分数（LVEF）、GRACE 评分、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）比例、Killip 心功能分级≥3级、院内死亡率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与其他三组相比，组4 患者的收缩压、LVEF 较低，心率、CRP、血肌酐、NLR、HbA1c、同型半胱氨酸、TSH、Killip 心功能分级≥3 级比例、院内死亡率较高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表1 四组患者的基线临床资料和院内死亡情况比较[例(%)]

FT4/FT3 联合GRACE 评分对老年急性冠状动脉综合征患者院内死亡风险的预测能力（图1）：分别以FT4/FT3、GRACE 评分和FT4/FT3 联合GRACE 评分为检测变量，以院内死亡作为结局变量，进行ROC 曲线分析后发现，上述指标对院内死亡均有良好的预测能力，AUC 分别为0.734（95% CI：0.658～0.809）、0.796（95% CI：0.742～0.851）、0.820（95% CI：0.765～0.874），P均＜0.05，其中FT4/FT3预测院内死亡风险的最佳值为6.002。

图1 FT4/FT3、GRACE 评分及FT4/FT3 联合GRACE 评分预测老年急性冠状动脉综合征患者院内死亡的ROC 曲线

FT4/FT3 与老年急性冠状动脉综合征患者院内死亡风险之间的关系：Kaplan-Meier 生存分析显示，随着FT4/FT3 增加，老年急性冠状动脉综合征患者的院内累积生存率降低；经log-rank 检验后，组2、组3 和组4 间的累积生存率差异有统计学意义（P均＜0.05，图2）。Cox 比例风险回归分析显示，校正相关协变量（性别、体重指数、GRACE 评分、Gensini评分、HbA1c、LDL-C、心肌梗死病史、高血压病史、慢性肾脏病病史）后，FT4/FT3 仍与老年急性冠状动脉综合征患者院内死亡有关（RR=1.25，95%CI：1.07～1.46，P=0.032）。

图2 四组患者的Kaplan-Meier 生存曲线

3 讨论

甲状腺激素参与了多种年龄相关性疾病的病理生理过程[9]。随着年龄增加，甲状腺激素变化表现为FT3 水平逐渐下降，TSH 水平呈上升趋势，FT4水平无明显变化[10]，因此亚临床甲状腺功能减退是老年人群最常见的甲状腺功能异常[11]。亚临床甲状腺功能减退不仅与左心室舒张功能障碍和心肌肥厚有关[12-13]，还与脂质代谢和糖代谢有关。甲状腺功能减退是继发性血脂异常的原因之一，指南也建议血脂异常患者筛查甲状腺功能减退[14]；在糖代谢方面，TSH 水平升高增加2 型糖尿病的发生风险[15]。亚临床甲状腺功能减退通过影响多个代谢途径，促进冠心病发生及发展，增加冠心病事件及死亡风险，高TSH 水平患者风险更高[16]。但本研究未发现TSH水平升高增加老年急性冠状动脉综合征患者院内死亡率，未来需要更长时间的随访，以进一步评估TSH 水平与老年急性冠状动脉综合征患者长期预后的关系。

急性冠状动脉综合征患者血清甲状腺激素水平异常，一方面可能与既往甲状腺功能异常有关，另一方面也提示疾病的严重程度。临床研究结果提示，血清FT3 水平与急性心肌梗死患者的梗死面积呈负相关[17]，与心血管死亡风险呈正相关[18]。这种情况可能是心血管系统与甲状腺激素相互作用的结果：一方面，低T3 水平减少了心输出量，影响急性心肌梗死患者的冠状动脉血流，从而加重心肌缺血；另一方面，低心排加重组织器官缺血、缺氧，促使炎症因子合成和释放，降低5’-脱碘酶的活性，从而T4 向T3 的转化减少[19]。本研究提示，与其他三组相比，FT4/FT3 最高四分位组中GRACE 评分较高，且LVEF 偏低。另外，同型半胱氨酸通过增加炎症细胞因子的释放而加重炎症反应状态[20]。在本研究中，FT4/FT3 最高四分位组患者的同型半胱氨酸和CRP、NLR 等炎症指标较其他三组增高，提示FT4/FT3 升高可能是急性冠状动脉综合征炎症反应的一种表现形式。

本研究以FT4 水平与FT3 水平的比值为观察变量，探讨甲状腺功能与老年急性冠状动脉综合征患者病情和院内预后的关系。由于本研究纳入的人群为CCU 老年急性冠状动脉综合征患者，故死亡率较高。在本研究中，除高龄、收缩压降低、心率增快等常规危险因素外，FT4/FT3 也能有效预测老年急性冠状动脉综合征患者的院内死亡风险。而且，FT4/FT3 还与急性冠状动脉综合征类型和心功能有关，FT4/FT3 较高的患者中STEMI 和Killip 心功能分级≥3 级的比例均较高。既往有研究提出，甲状腺激素与冠状动脉狭窄程度有关，但在本项研究中，以Gensini 评分作为评估冠状动脉狭窄程度的方法，未发现甲状腺激素水平与冠状动脉病变程度相关，可能原因为本研究分析的是急性期甲状腺激素水平的变化。目前临床上缺乏对于急性冠状动脉综合征患者T3 水平下降的统一治疗指南。但已有随机对照试验结果提示，甲状腺素替代治疗在不增加患者心率的情况下，能改善急性心肌梗死合并T3 水平下降患者的心功能[21]，未来需要更多的干预性临床试验来评估急性冠状动脉综合征合并有T3 水平下降患者急性期给予甲状腺素替代治疗能否带来远期获益。

甲状腺功能是经济、易得的实验室指标，老年急性冠状动脉综合征患者如出现FT4 水平增高、FT3 水平下降，应警惕院内死亡风险，早期进行必要的干预。本研究的局限性包括：第一，本研究是一项回顾性研究，样本量偏少，观察终点可能会受到院内不同治疗方案的影响，这可能会与其他相关研究结果存在一定差异；第二，本研究入选的病例为CCU 住院的老年急性冠状动脉综合征患者，该人群中不同患者发病至入院时间的差别较大，获取的甲状腺功能检测时间距发病时间的不一致可能会对研究结果产生一定的影响。

总之，本研究提示，FT4/FT3 能反映老年急性冠状动脉综合征患者的病情严重程度，预测院内死亡风险。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突