熏蒸疗法干预脑卒中后肩手综合征临床疗效的系统评价和Meta回归分析

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福建中医药大学护理学院,福建350122

肩手综合征(shoulder-hand syndrome,SHS)又称为反射性交感神经营养不良(reflex sympathetic dystrophy,RSD),是脑卒中病人常见并发症之一,典型表现为患侧肩臂疼痛、活动受限、患手肿胀及皮肤改变等,长久可致局部肌肉萎缩及手指畸形[1]。有研究指出,脑卒中后肩手综合征的发生率为12.5%～70.0%[2]。目前,对于肩手综合征的发病机制尚不明确且无特异性治疗手段,主要以对症治疗为主。熏蒸疗法是通过中药的药理作用加上熏蒸的热力作用,使药物直接作用于局部,迅速改善局部血液循环从而达到治疗效果的一种中医外治技术[3]。熏蒸疗法用于治疗肩手综合征的报道众多,但现有的研究大多为非多中心、大样本随机对照试验,且干预措施存在差异,对于熏蒸疗法治疗肩手综合征的有效性尚缺乏循证医学系统评价。故本研究通过对熏蒸疗法治疗脑卒中后肩手综合征的临床随机对照试验进行系统评价并对其结果进行Meta回归分析,以期客观评价其治疗脑卒中后肩手综合征的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

熏蒸疗法治疗脑卒中后肩手综合征的临床随机对照试验,无论是否设盲,语言不限且数据信息完整。

1.1.2 研究对象

病人诊断符合《中国各类主要脑血管病诊断要点》[4]中脑卒中诊断标准,并经影像学检查确诊为脑血管疾病；肩手综合征诊断符合《脑卒中康复指南》[5]中肩手综合征诊断标准；排除因脑外伤、心肌梗死等原因引起的肩手综合征或上肢功能障碍；病人性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施及对照措施

对照组为常规治疗或康复训练或其他疗法,试验组在对照组基础上增加熏蒸疗法治疗或熏蒸疗法治疗结合其他疗法。

1.1.4 结局指标

主要结局指标包括：简化Fugl-Meyer上肢运动功能评分量表(FMA),FMA得分越高说明上肢运动功能越好；视觉模拟疼痛量表(Visual Analogue Scale,VAS),VAS得分越低说明疼痛程度降低。次要结局指标包括临床疗效、不良反应发生情况。

1.2 排除标准

①重复发表的文献；②研究设计不合理的文献；③研究中数据不完整或数据前后不一的文献。

1.3 检索策略

计算机检索EMbase、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据知识服务平台、维普数据库。采用主题词与自由词相结合的方式,并检索同义词、近义词,检索年限均为各数据库建库至2020年3月1日,具体检索策略可根据各数据库调整。中文检索词包括“卒中”(或“中风”“脑血管意外”“脑栓塞”“脑梗”“偏瘫”“脑血栓”“蛛网膜下腔出血”“脑出血”“脑血管障碍”“脑缺血”“脑血管病”)、“反射性交感神经营养不良综合征”(或“肩手综合征”“SHS”)、“熏蒸疗法”(或“中药熏蒸法”“中药熏蒸”)；英文检索词包括stroke(OR“cerebrovascular disorders”“stroke*”“cerebrovascular accident*”“CVA*cerebrovascular accident”“apoplexy”“brain vascular accident*”“cerebral vascular accident*”“acute stroke*”“cerebral stroke*”“cerebrovascular stroke*”“cerebrovascular apoplexy”“cerebrovascular disorder*”“cerebral vascular disorder*”“ischemia*”“hemorrhage*”“infarction*”“hemiplegia”)、reflex sympathetic dystrophy(OR“shoulder-hand syndrome”“shoulder hand syndrome”“shoulder-hand syndromes”“syndrome,shoulder-hand”“syndromes,shoulder-hand”)、Chinese medicine fumigation。同时追溯纳入研究的参考文献,以保证文献查全。

1.4 评价方法

1.4.1 文献筛选与数据提取

由2名评价员按照纳入和排除标准独自浏览题目和摘要选择相关文献,排除明显不相关文献,对可能符合纳入标准的文献查找全文并逐一阅读,确定是否纳入研究,并进行交叉核对,2名评价员意见不一致时,双方进行讨论解决,必要时咨询第3名评价员。数据提取内容包括纳入文献的基本信息(标题、第一作者、发表年限)、研究特征(样本量、随机分组方法、干预时间、干预措施、结局指标等)。

1.4.2 纳入文献偏倚风险评估

由2名评价员按照Cochrane协作网提供的Cochrane偏倚风险评估工具进行独立评价并交叉核对,主要从选择(包括随机序列产生和分配隐藏)、实施(包括对研究者和受试者施盲)、测量(研究结局盲法评价)、随访(结局数据的完整性)、报告(选择性报告研究结果)及其他(其他偏倚来源)等6个方面总计7个条目对偏倚风险进行评价。依次对每个条目做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”“不清楚”的判定结果。若结果存在分歧,双方进行讨论解决,必要时咨询第3名评价员。达成共识后形成最终文献的质量评价,将其录入RevMan 5.3软件制作成最终偏倚风险评估图。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。首先进行异质性检验,以P≤0.1或I2≥50%时为异质性较大,选用随机效应模型计算合并统计量；反之,P>0.1或I2<50%，说明多个同类研究异质性可以接受,选用固定效应模型计算合并统计量。采用StataSE12.0软件进行Meta回归分析,探索异质性来源,并根据异质性来源进行亚组分析。若结局指标为二分类变量则选择相对危险度(relative risk，RR)作为效应量；若为连续性变量,则根据纳入的临床研究是否采用同一评价量表,选择均方差(MD)或标准化均方差(SMD)作为效应量。该研究结局指标均采用同一评价量表,因此采用均方差作为效应量。各效应量均用95%置信区间(confidence interval,CI)表示,以P<0.05为差异有统计学意义。敏感性分析采用逐一去除文献法检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选流程及检索结果

初步检索获得相关文献共125篇,其中中文文献122篇,英文文献3篇。经NoteExpress软件查重后得到51篇,阅读题目、摘要后得到21篇。阅读全文后排除6篇,其中有2篇文献不符合干预措施纳入标准,3篇文献不符合随机对照试验研究设计类型,1篇文献主要结局指标FMA数据有误。最终纳入15篇随机对照试验[6-20],均为中文文献15篇,共1 093例病人。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的15篇文献中,2篇文献描述使用随机数字表法进行随机分组[10,17],1篇文献描述使用信封法进行随机分组[8],1篇文献描述使用抽签法进行随机分组[21]；所有纳入文献均未对分配隐藏方案进行描述；1篇文献对受试者实施单盲法[17],其余文献均未提及盲法；13篇文献结果数据完整,2篇文献未提及结果数据完整性问题[9,15]；1篇文献出现报告不完全的情况[14],1篇文献报告使用了未事先申明的测量指标[19]；所有文献无其他偏倚来源或不清楚。具体风险偏倚评估见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

FMA及VAS为连续性变量且评价采用相同评价量表,采用MD作为效应量；临床疗效为二分类变量,采用RR作为效应量；不良反应发生情况作为结局指标的文献仅有1篇,故采用描述性分析。通过异质性检验发现,连续性变量FMA及VAS的各项研究异质性较大(P≤0.1或I2≥50%),选择随机效应模型进行Meta分析,并采用StataSE12.0软件进行Meta回归分析,探索异质性来源。

2.4.1 FMA评分

10项研究[7,9-12,14-17,20]均采用FMA对上肢运动功能进行评定。异质性检验,P<0.000 01,I2=80%。Meta分析结果显示，熏蒸疗法能改善脑卒中后肩手综合征病人上肢运动功能。试验组均优于对照组,差异有统计学意义[MD=8.06,95%CI(6.05,10.07),Z=7.85,P<0.000 01]。详见图3。

图3 熏蒸疗法对脑卒中后肩手综合征病人FMA评分影响的Meta分析

2.4.2 VAS评分

6项研究[7,9,12,15,17,20]均采用VAS对疼痛情况进行评定,异质性检验,P<0.000 01,I2=96%。Meta分析结果显示，试验组均优于对照组,差异有统计学意义[MD=-1.40,95%CI(-2.09,-0.72),Z=4.04,P<0.000 1]。表明熏蒸疗法能改善脑卒中后肩手综合征病人疼痛情况、降低VAS评分。详见图4。

图4 熏蒸疗法对脑卒中后肩手综合征病人VAS评分影响的Meta分析

2.4.3 疗效评定

13项研究[6-13,15,17-20]均采用临床疗效作为结局指标,异质性检验,P=0.55,I2=0%。临床疗效一般分为治愈、显效、有效、无效4个等级,但由于目前Meta分析只能对二分类变量进行合并分析,并通过阅读文献得知所纳入研究总有效率=(治愈人数+显效人数+有效人数)/总人数×100%,故将治愈、显效、有效统一归为有效。Meta分析结果显示,试验组均优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.24,95%CI(1.17,1.32),Z=7.33,P<0.000 01]。表明熏蒸疗法能提高脑卒中后肩手综合征病人疗效。详见图5。

图5 熏蒸疗法对脑卒中后肩手综合征病人疗效评定影响的Meta分析

2.4.4 不良反应发生情况

所纳入的15项研究中仅有1篇文献提及不良反应发生情况。刘青等[7]研究表明,在常规西医治疗基础上采用中药熏蒸联合肢体功能锻炼治疗脑梗死后肩手综合征,病人消化道反应、嗜睡及烫伤等不良反应发生情况合计6例(18.75%),对照组不良反应发生情况合计5例(15.63%),两组比较差异无统计学意义(P>0.05),提示熏蒸疗法治疗具有较好的安全性。

2.4.5 Meta回归分析

2.4.5.1 FMA评分的Meta回归分析

为了进一步探索影响FMA评分的异质性来源,分别从干预措施、干预时间、熏蒸机器、熏蒸时间、病人平均年龄等方面进行Meta回归分析。结果如表2所示,干预措施、干预时间、熏蒸机器、病人平均年龄对异质性影响无统计学意义(P>0.05),而熏蒸时间对异质性影响有统计学意义(P<0.05),可见影响FMA评分的异质性来源为熏蒸时间。

表2 影响FMA评分的异质性因素Meta回归分析结果

2.4.5.2 VAS评分的Meta回归分析

为了进一步探索影响VAS评分的异质性来源,分别从干预措施、干预时间、熏蒸机器、熏蒸时间、病人平均年龄等方面进行Meta回归分析。结果如表3所示,干预措施、干预时间、熏蒸机器、熏蒸时间对异质性影响无统计学意义(P>0.05),而病人平均年龄对异质性影响有统计学意义(P<0.05),可见影响VAS评分的异质性来源为病人平均年龄。

表3 影响VAS评分的异质性因素Meta回归分析结果

2.5 Meta亚组分析结果

根据Meta回归分析结果可知,影响FMA评分异质性的来源为熏蒸时间,而影响VAS评分异质性的来源为病人平均年龄。因此,分别对FMA评分及VAS评分进行亚组分析。

2.5.1 不同熏蒸时间对脑卒中后肩手综合征病人FMA评分影响的Meta分析

6篇文献[7,9,12,15-17]的熏蒸时间为30 min,异质性检验,P=0.22,I2=28%,亚组分析结果显示,两组差异有统计学意义[MD=10.24,95%CI(8.78,11.69),Z=13.79,P<0.000 01]；2篇文献[11,20]的熏蒸时间为40 min,异质性检验,P=0.93,I2=0%,亚组分析结果显示,两组差异有统计学意义[MD=6.53,95%CI(5.21,7.86),Z=9.66,P<0.000 01]。详见图6。

图6 不同熏蒸时间对脑卒中后肩手综合征病人FMA评分影响的Meta分析

2.5.2 不同年龄脑卒中后肩手综合征病人VAS评分影响的Meta分析

3篇文献[7,12,17]脑卒中病人年龄≤60岁,异质性检验,P=0.19,I2=40%,亚组分析结果显示,两组差异有统计学意义[MD=-1.99,95%CI(-2.37,-1.61),Z=10.25,P<0.000 01]；3篇文献[9,15,20]中病人年龄>60岁,异质性检验,P=0.37,I2=0%,亚组分析结果显示,两组差异有统计学意义[MD=-0.76,95%CI(-0.83,-0.70),Z=22.99,P<0.000 01]。详见图7。

图7 不同年龄脑卒中后肩手综合征病人VAS评分影响的Meta分析

2.6 敏感性分析

纳入的部分研究间存在统计学异质性,故对纳入文献≥3篇的组别通过逐篇去除文献进行敏感性分析,探索其异质性来源及其结果的稳定性。虽然去除部分研究可使异质性检验结果I2值发生质的改变,但均未对Meta分析结果产生本质性改变,差异仍有统计学意义(P<0.05),与敏感性分析前的Meta分析结果一致,说明分析结果相对稳定,具体敏感性分析结果见表4。

表4 敏感性分析结果

2.7 发表偏倚风险评估

绘制漏斗图评估熏蒸疗法对脑卒中后肩手综合征病人临床疗效影响的发表偏倚,结果显示熏蒸疗法对脑卒中后肩手综合征病人的疗效评定漏斗图基本对称,存在发表偏倚的风险较低。详见图8。

图8 中药熏蒸对脑卒中后肩手综合征病人疗效评定的发表偏倚风险评估图

3 讨论

3.1 熏蒸疗法在肩手综合征病人应用中的优势

在中医的范畴中,肩手综合征从病名上分析大多归属于“痹症”。对于其病因病机的认识,不同的学者提出各异的观点,或认为中风病人本身存在气虚血瘀[21],或认为偏瘫加之外邪导致气血痹阻[22],或认为中风后病理产物堆积所致[23]。综上所述,肩手综合征是由于气虚、血瘀、痰浊及外邪等导致的经络阻滞不通,进而出现疼痛、肿胀等症状[24]。经络阻滞不通产生瘀血,瘀血又引起经络的痹阻,如此周而复始,症状不断加重。因此,活血化瘀、疏经通络是肩手综合征病人最重要的治则。熏蒸疗法是中医外治技术之一,广泛应用于肩手综合征病人,主要通过舒经活络方的药理作用配合熏蒸的热力作用,达到改善患肢血液循环,缓解肌肉痉挛,促进组织再生以及刺激外周神经调节大脑皮层兴奋,加快局部炎症物质吸收从而减轻疼痛等疗效。熏蒸疗法操作简便,易被病人及病人家属所接受,从而达到持续康复的效果。

3.2 熏蒸疗法系统评价及Meta回归结果分析

该研究纳入15篇文献,共1 093例病人,Meta分析结果显示,熏蒸疗法能明显改善肩手综合征病人上肢运动功能、减轻疼痛、提高疗效,是治疗肩手综合征病人的有效手段,并且Meta分析结果稳定。对于不良反应发生情况等安全性指标较少提及,仅有1篇文献表明中药熏蒸具有良好的安全性,建议后续研究增加安全性指标的观测报告。在对影响FMA评分、VAS评分的异质性来源探讨过程中,未发现干预措施、干预时间、熏蒸机器对异质性有显著的影响,但从熏蒸时间、病人平均年龄等角度探讨异质性时,发现熏蒸时间是影响FMA评分较为明显的异质性来源,而病人平均年龄是影响VAS评分较为明显的异质性来源,均具有统计学意义。

3.3 熏蒸疗法不同异质性来源亚组分析

根据异质性来源进行亚组分析,各组异质性显著降低。不同熏蒸时间对肩手综合征病人上肢运动功能的改善具有不同的效果,亚组分析结果显示,熏蒸时间30 min及40 min均可明显改善病人上肢运动功能；而病人不同平均年龄对疼痛的改善亦具有不同的效果,考虑为疼痛为主观感受且疼痛阈具有个体差异性,不同年龄对疼痛阈具有一定的影响作用。由于熏蒸时间为20 min及45 min的纳入研究分别仅有1篇,且各研究之间存在较大的异质性,疗效尚无法判断,故采用描述性分析。喻玲玲等[14]研究显示,中药熏蒸20 min可明显改善病人上肢运动功能,且疗效优于单纯进行康复训练(P<0.05)；明淑萍等[10]研究显示，中药熏蒸45 min可明显改善病人上肢运动功能,且疗效优于单纯进行康复训练(P<0.05)。

3.4 研究的局限性及启示

该研究敏感性分析后虽Meta分析结果并未发生质的改变,结果相对稳定,但各研究间仍存在较大的异质性和局限性。综合分析造成其异质性及局限性的因素可能来源于以下几个方面：①虽然检索不限制语言,但由于选题局限于中医,因此最终符合纳入标准的研究均为中文文献,可能会存在一定的语言偏倚；②受条件限制,可能有一些未发表的文献漏检；③部分纳入文献的研究方案描述不清楚；④纳入文献中基线资料、中药熏蒸所用药方、熏蒸机器、干预时间、干预措施等均存在差异；⑤纳入研究的文献均为小样本临床随机对照试验,且多数研究的结局指标测量工具以量表为主,缺乏客观指标,导致研究结果主观性较强；⑥纳入研究的文献方法学质量有待提高,如随机分配方案的隐藏、盲法的实施等；⑦在亚组分析中,个别亚组(熏蒸时间20 min、熏蒸时间45 min)纳入文献较少,样本量不足。对未来研究的启示：①今后研究应扩大样本量,规范结局指标及评价方法,并增加安全性指标及客观指标；②严谨科研设计,确保随机方案的隐藏,适当使用盲法或使用安慰剂作为对照组；③对于退出试验或失访的病人应妥善处理并详细报道研究设计方案及研究结果；④仍需进行多中心、大样本、高质量的临床随机对照试来验证中药熏蒸治疗脑卒中后肩手综合征的临床疗效。