两种短期胰岛素强化治疗方案对不同HbA1c水平2型糖尿病患者的疗效及安全性比较

吕丹，刘秀玲，石燕萍，刘阁玲

唐山市工人医院，河北唐山063000

2型糖尿病的主要发病机制是胰岛β细胞功能进行性衰退和胰岛素抵抗，严格控制血糖能够延缓β细胞功能的衰退，减轻胰岛素抵抗［1］。研究显示，胰岛素强化治疗能够解除高糖毒性，使胰岛β细胞得到修复。对于新诊断2型糖尿病患者，采取短期胰岛素强化治疗能够消除高糖毒性，改善糖尿病的自然病程；对于具有一定病程、使用多种口服药联合治疗血糖仍明显升高、或使用胰岛素治疗经过充分的剂量调整血糖仍未达标或血糖波动较大的2型糖尿病患者，胰岛素强化治疗也可以通过改善胰岛β细胞功能，诱导部分患者缓解［2-4］。基础+餐时4次胰岛素皮下注射及预混胰岛素类似物3次皮下注射是目前常用的胰岛素强化治疗方案，既往研究显示，两种强化治疗方案治疗2型糖尿病的短期有效性及安全性无明显差异，本研究进一步观察其对不同糖化血红蛋白（HbA1c）水平患者的效果是否存在差异，旨在为临床个体化治疗方案的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019年1—12月我院收治的2型糖尿病患者160例，男79例、女81例，年龄25～71岁，BMI 19～30 kg/m2。入选标准：符合WHO 1999年制定的2型糖尿病诊断标准；胰岛素治疗>3个月，经过充分剂量调整HbA1c>7%，或≥2种口服降糖药最大剂量联合治疗3个月HbA1c>9%。排除标准：继发型糖尿病；合并糖尿病急性并发症，低血糖昏迷或频发低血糖；有手术、外伤等应激情况；合并自身免疫性疾病；严重心、肝、肾功能不全；妊娠、哺乳期女性；不能耐受治疗而终止试验者。将患者随机分成A组81例和B组79例，A组男41例、女40例，年龄（49.77±10.75）岁，BMI（26.14±2.33）kg/m²，空腹血糖（FBG）为（12.55±1.75）mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）为（15.46±1.86）mmol/L；B组男38例、女41例，年龄（49.72±10.42）岁，BMI（26.06±2.25）kg/m²，FBG（12.55±1.74）mmol/L，2 h PG（15.45±1.82）mmol/L。两组性别、年龄、BMI、FBG及2 h PG具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者入院后进行统一的糖尿病知识教育，治疗全程进行生活方式管理，合并高血压、血脂异常者同时给予降压、调脂治疗。A组采取基础+餐时4次胰岛素强化治疗方案，门冬胰岛素（诺和锐，诺和诺德公司）三餐前皮下注射，甘精胰岛素（来得时，赛诺菲公司）睡前皮下注射。胰岛素起始总剂量为0.3～0.5 U/（kg·d），总剂量的40%～60%为甘精胰岛素起始剂量，余下总剂量为门冬胰岛素起始剂量，三餐前各占1/3。B组采取预混胰岛素3次胰岛素强化治疗方案，给予门冬胰岛素30（诺和锐30，诺和诺德公司）三餐前皮下注射，胰岛素起始总剂量为0.2～0.4 U/（kg·d），按2∶1∶2分配到早餐、午餐、晚餐前；使用快速血糖仪（拜安进，拜尔公司）检测三餐前、三餐后2 h、22：00、3：00共8个时间点的指尖微量血糖谱，根据血糖调整胰岛素剂量。当患者出现低血糖时给予对症处理，并及时调整胰岛素剂量。以指尖微量血糖空腹4.4～7.0 mmol/L，非空腹≤10.0 mmol/L为达标标准，强化治疗14 d。

1.3 疗效及安全性评价方法 治疗前及治疗14 d后，采集患者静脉血，使用糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c，以HbA1c<9%、HbA1c≥9%对患者进行分层。使用全自动生化仪检测FBG和2 h PG，计算FBG的下降幅度、2 h PG的下降幅度。记录血糖达标的时间，计算血糖达标率及达标时日胰岛素用量。记录治疗过程中低血糖（血糖≤3.9 mmol/L）的发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验和方差分析；不符合正态分布的采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后不同HbA1c水平患者的血糖水平比较 见表1。HbA1c<9%者，治疗后A、B两组FBG、2 h PG及二者下降程度比较差异均无统计学意义；HbA1c≥9%者，治疗后A、B两组上述指标差异亦无统计学意义（P均>0.05）。

表1 两组治疗后不同HbA1c水平患者的血糖水平比较［mmol/L，-x±s/M（P25，P75）］

2.2 两组治疗后血糖达标情况比较 见表2。HbA1c<9%者，A组达标率为90.48%，B组达标率为80.49%，两组达标率比较差异无统计学意义（P>0.05）；达标时间A组较B组缩短（P<0.01），达标时日胰岛素用量B组较A组减少（P<0.05）。HbA1c≥9%者，A组达标率为82.05%，B组达标率为92.11%，两组达标率比较差异无统计学意义（P>0.05）；达标时间A组较B组缩短（P<0.01），两组达标时日胰岛素用量比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 两组治疗过程中低血糖发生情况比较 A组共发生低血糖3例，其中HbA1c<9%者1例（2.38%）、HbA1c≥9%者2例（5.13%）；B组共发生低血糖5例，其中HbA1c<9%者2例（4.88%）、HbA1c≥9%者3例（7.89%）。HbA1c<9%者、HbA1c≥9%者低血糖发生率两组比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。

3 讨论

2型糖尿病是一种慢性进行性疾病，长期高血糖的状态可加速胰岛β细胞凋亡，加重胰岛素抵抗，加快糖尿病并发症的发生发展。研究显示，胰岛素强化治疗能够解除高糖毒性，使胰岛β细胞得到修复，不同病程、不同血糖水平的2型糖尿病患者予短期胰岛素强化治疗可获得不同程度的缓解［5-6］，因此对于具有一定病程、使用多种口服药联合治疗血糖仍明显升高，或使用胰岛素治疗经过充分的剂量调整血糖仍未达标或血糖波动大的患者，进行短期的强化治疗是非常有必要的。目前胰岛素强化治疗方案有3种，分别是持续皮下输注胰岛素泵、基础+餐时4次胰岛素皮下注射及预混胰岛素类似物3次皮下注射。研究显示，3种胰岛素强化治疗方案的短期有效性及安全性无明显差异，胰岛素泵最符合生理条件下的胰岛素分泌模式，在饮食、运动上更灵活，但价格昂贵，对医护人员有一定的技术要求；每日4次皮下注射胰岛素符合人的生理胰岛素分泌模式，但注射次数多，胰岛素剂型多，增加了使用过程中人为错误的发生次数；预混胰岛素类似物3次皮下注射与前两种方案相比，模拟人生理胰岛素分泌模式差，但注射次数少，胰岛素剂型仅1种，患者依从性高［7］。

表2 两组治疗后不同HbA1c水平患者的血糖达标情况比较［±s/M（P25，P75）］

表2 两组治疗后不同HbA1c水平患者的血糖达标情况比较［±s/M（P25，P75）］

注：与B组HbA1c同水平者比较，*P<0.05，**P<0.01。

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HbA1c水平能够反映最近2～3个月的平均血糖水平，反映患者体内糖代谢水平与病情控制程度［8］。本研究观察了两种强化治疗方案对不同HbA1c水平2型糖尿病患者的治疗效果及安全性，结果显示，HbA1c<9%的患者在血糖达标时预混胰岛素类似物较基础+餐时4次胰岛素用量少，HbA1c<9%的患者血糖水平相对低，胰岛β细胞功能受损相对轻，预混3次胰岛素用量相对较少，考虑与患者依从性相关。每日3次注射方案患者依从性相对较高，基础+餐时4次注射方案在睡前仍需注射1次，可能影响患者睡眠，使患者血糖偏高，胰岛素用量增加；HbA1c≥9%的患者基础+餐时4次较预混胰岛素3次的达标时间短，考虑与基础+餐时4次较预混胰岛素3次方案更接近生理胰岛素分泌模式，且能够更精细调节胰岛素用量有关。HbA1c水平较高的患者胰岛β细胞功能衰退更严重，而基础+餐时4次方案能更精细调节胰岛素用量，所以达标时间更短。

本研究结果显示，两种强化治疗方案均能显著降低血糖，但HbA1c水平较高的患者血糖达标时所需胰岛素用量更多。蔡晓凌等［9］对2型糖尿病患者胰岛素强化治疗中与胰岛素用量相关的因素进行分析，结果显示，胰岛素用量与病程、HbA1c、出院时FBG及LDL-C呈正相关，与BMI、空腹及餐后C肽、HDL-C、既往最大体质量呈负相关。有学者对2型糖尿病患者按照不同病程进行分层分析，结果显示不同病程的患者经短期强化治疗后均有部分获得缓解，但随着病程延长缓解率下降［10］；SHICHIRI等［11］对平均病程8.5年的2型糖尿病患者进行研究，观察病程较长患者胰岛素强化治疗的效果，结果显示采用胰岛素强化治疗者血糖控制优于常规治疗者。上述研究提示胰岛素强化治疗可以贯穿于2型糖尿病病程的各个阶段。

综上所述，基础+餐时4次胰岛素皮下注射及预混胰岛素类似物3次皮下注射两种方案治疗2型糖尿病均能显著降低血糖，安全性较高。对于HbA1c较低的2型糖尿病患者，两种强化方案各有优点，基础+餐时4次血糖达标时间短，预混3次胰岛素用量更少；HbA1c较高的患者，基础+餐时4次方案血糖达标时间短。临床应用时，针对HbA1c较高的患者优先选择基础+餐时4次方案，对于HbA1c较低、依从性较高的患者可选择基础+餐时4次方案，而依从性差的患者可选择预混胰岛素类似物3次方案，以实现个体化治疗。