心脏瓣膜钙化与心血管疾病

张楠，王萍

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管内科，北京 100050)

心脏瓣膜钙化是指瓣膜纤维支持结构的慢性退行性变、纤维化及钙盐沉积，进而导致瓣膜增厚、变硬、变形，发病率多随年龄增长而增加。心脏瓣膜钙化以主动脉瓣钙化(aortic valve calcification，AVC)最为常见，其次为二尖瓣环钙化(mitral annulus calcification，MAC)。心脏瓣膜钙化可导致瓣膜狭窄、关闭不全，心律失常，心力衰竭甚至猝死，严重威胁人类健康。主动脉瓣较二尖瓣承受更大的压力，因此AVC的发病率高于MAC。心脏瓣膜钙化是心血管事件发生的独立危险因素[1]，主动脉瓣硬化是钙化性主动脉瓣疾病的初始阶段，特征是小叶增厚，可能出现点状钙化[2]。Di等[2]对包含10 537例主动脉瓣硬化患者和25 005名健康对照者的31项研究进行meta分析，发现主动脉瓣硬化与心血管事件死亡率相关。Ramaraj等[3]回顾性分析了大型数据库中包含MAC数据的3 169例超声心动图，结果表明MAC与全因死亡率显著相关。

1 心脏瓣膜钙化的影像学表现

心脏瓣膜钙化在超声心动图不同切面上主要表现为：主动脉瓣瓣叶瓣环增厚，回声明显增强，瓣叶活动僵硬；二尖瓣环明显增厚(≥3 mm)，乳头肌或腱索局限性增厚，回声明显增强，表现为斑块状[4]。在CT层面，钙化表现为高密度影，因此CT可直观评估心脏瓣膜钙化的位置和程度，但对评估瓣膜狭窄、关闭不全程度作用不大[5]。

2 心脏瓣膜钙化的原因与机制

心脏瓣膜钙化随年龄增长发病率逐渐增加，年龄是MAC的最强预测因子。性别在瓣膜钙化中起一定作用，女性是MAC的独立预测因子，而AVC患者更多为男性[6]。机械性因素在心脏瓣膜钙化的发生、发展过程中发挥一定的作用。心脏瓣膜过度受牵拉或异常活动，如瓣膜脱垂、瓣膜关闭不全，会诱发或加速心脏瓣膜钙化；左心室内压力负荷增加,如主动脉瓣狭窄、高血压、肥厚性心肌病等机械损伤亦可促进心脏瓣膜钙化的发生[7]。炎症与心脏瓣膜钙化的发生发展存在一定的相关性。心脏瓣膜钙化患者的炎症标志物升高。有研究以18F-氟脱氧葡萄糖作为炎症的标志物，发现与无MAC患者相比，MAC患者18F-氟脱氧葡萄糖活性更高[8]。Fox等[9]研究结果显示，在调整了心血管病的危险因素如高血压、糖尿病后，C反应蛋白、细胞间黏附分子1、白介素-6和单核细胞趋化蛋白1等炎症标志物对心脏瓣膜钙化的影响不再显著，说明系统性炎症标记物与钙化瓣膜之间的许多相关性可能归因于共同的危险因素。体内钙代谢失调也可引起心脏瓣膜钙化。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者发生心脏瓣膜钙化的比例较高，且接受血液透析的终末期肾病患者常常存在心脏瓣膜钙化，这与肾病患者的炎症水平、钙磷代谢失调和电解质失调有关[10, 11]。成纤维细胞生长因子23在CKD患者中上调[12]，最新的研究发现[13]，成纤维细胞生长因子23与MAC进展呈正相关，是心脏瓣膜钙化的独立危险因素。

3 心脏瓣膜钙化与冠心病

心脏瓣膜钙化与动脉粥样硬化存在很强的关联，Roberts[14]对300多例MAC患者病理标本的特征进行分析，发现早期粥样硬化的泡沫细胞不仅可见于冠状动脉内皮，也可见于二尖瓣后叶瓣的心室面及动脉瓣瓣尖部，提示瓣膜钙化与冠心病在组织病理学变化上具有相似性。冠心病的主要危险因素(高龄、吸烟、高血压、高脂血症、肥胖)也是心脏瓣膜钙化的危险因素[15]。新近证据表明，动脉粥样硬化的危险因素脂蛋白a等亦为心脏瓣膜钙化的危险因素[16, 17]，这一关联不仅存在于高龄患者，也存在于年轻患者中[18]，心脏瓣膜钙化和动脉粥样硬化可能是同一疾病的不同形式。

Di等[2]的meta分析表明主动脉瓣硬化与冠心病的发生相关，主动脉瓣硬化患者的冠心病绝对风险为45.8%，对照组为29.4%，OR为2.02(95%CI1.67～2.44)，归属风险为35.8%。Acua-Valerio等[19]采用多排螺旋CT 对1 267名墨西哥受试者AVC与冠状动脉钙化的关系进行评估，发现冠状动脉钙化、肥胖、男性及年龄是AVC的独立预测因子。他们使用Agatston冠状动脉钙化积分来评估冠状动脉钙化的严重程度，发现仅有8.5%的无冠状动脉钙化的受试者存在AVC，而钙化积分为1～99,100～399和>400分的受试者AVC患病率分别为36.8%，56.8%和84.0%，提示冠状动脉钙化严重程度与AVC呈正相关。

心脏瓣膜钙化可作为冠心病的一个预测指标。Atar 等[20]对1年内行冠状动脉造影检查存在明确冠状动脉病变，年龄<65岁的100例MAC患者和121名无MAC的健康人群进行评估，结果显示MAC与冠状动脉明显狭窄(定义为至少1支冠状动脉血管狭窄程度≥70%)存在相关性。MAC患者的左主干和三支血管患病率较高，且冠状动脉明显狭窄的比例高于无MAC患者，差异有统计学意义。MAC对冠状动脉明显狭窄的预测值达92%。

4 心脏瓣膜钙化与冠状动脉微循环功能障碍

有研究表明，心脏瓣膜钙化可能与早期冠状动脉微循环功能障碍(coronary microcirculatory dysfunction, CMD)相关。Nel等[21]对183例胸痛却无冠状动脉阻塞患者进行研究，使用心肌声学造影测定心肌血流储备(myocardial blood flow reserve，MBFR)来评估CMD，运用多元线性回归分析MBFR、冠状动脉钙化评分及炎症反应指标与AVC钙化评分的关系，其结果提示MBFR与早期AVC钙化评分独立相关。有研究表明血管内皮功能障碍与心脏瓣膜硬化的发病机制有关[22，23]，内皮细胞可通过平衡血管壁氧化与抗氧化、炎症与抗炎症、血管平滑肌细胞增殖与抗增殖、血管收缩与舒张、血液凝固与纤溶来维持血管壁的结构与功能。血管内皮功能障碍时，上述平衡被打破，可引起CMD发生。主动脉瓣硬化对内皮功能障碍有很高的阳性预测价值[24]，这也表明CMD和心脏瓣膜钙化之间可能存在关联。

5 心脏瓣膜钙化与心律失常

心律失常是瓣膜钙化患者的常见并发症，尤以房室或室内传导阻滞、心房颤动(atrial fibrillation，AF)等最为常见[25, 26]。Nair等[25]对104例MAC患者及121名匹配的对照组进行研究，发现MAC患者传导缺陷发病率为70%，高于对照组34%，原因可能是钙化沉积物直接延伸到房室结区域和房室束，干扰了心脏的正常传导。Prihadi等[27]回顾性调查了1 245例主动脉狭窄(aortic stenosis，AS)患者(主动脉硬化33.9%，轻度AS 11.5%，中度AS 29.9%和重度AS 24.7%)心室传导异常的患病率和预后，发现心室传导障碍的患病率随AS严重程度的升高而增加，且有40.9%的患者在平均(8.1±4.8)年的随访时间内死亡。

MAC患者AF的发生率约为5.4%～47.1%[28]， 此外AF发生的危险因素如糖尿病、高血压等，与MAC的发生密切相关[6, 26]。多项研究表明MAC与AF的进展显著相关，存在MAC的AF患者发生不良心血管事件的概率更高。Fox[26]对1 126例无AF的受试者原始队列进行了为期16年的随访，该队列包含149例MAC患者，研究MAC与AF长期风险之间的关系，发现MAC与AF进展相关。O′Neal等[29]对动脉粥样硬化多种族数据(包含6 641名参与者，其中619人患有MAC)进行研究，发现MAC是AF发生、发展的独立危险因素。在8.5年的中位随访期间，MAC患者的AF发病率几乎是无MAC患者的4倍,且随着MAC钙化分数的升高，发生AF的风险逐渐增加,这种关联在年龄、性别、种族(白人与非白人)、高血压，糖尿病和左心房扩大等亚组中是一致的。此外，他们使用心脏CT检测到MAC的进展与AF风险增加相关，进一步证实了MAC的进展是AF的独立预测因子[30]。Li等[28]对MAC与AF之间的关系及AF患者MAC与主要心脏不良事件之间的关系进行了系统meta分析，结果表明MAC与AF独立相关，而AF伴MAC患者发生心血管和脑血管事件的风险更高(OR=2.34；95%CI1.24～4.41；P=0.009)。MAC患者倾向于发生AF的机制可能是多因素的，但似乎是通过左心房扩大部分介导的[26]。瓣膜钙化物可直接延伸至左心房，推挤可使左心房变形,会促发或引起AF和其他房性心律失常。MAC也可能中断心房间和心房内传导过程，导致心房传导缺陷，从而引起AF[25]。

6 心脏瓣膜钙化与心力衰竭

心脏瓣膜钙化常引起瓣膜功能失调，造成钙化性AS、主动脉瓣关闭不全、钙化性二尖瓣关闭不全等，导致血流动力学改变，逐渐进展为心力衰竭，使患者平均生存时间明显缩短。具体而言，MAC引起瓣环变形，钙化瓣膜增厚、变硬、变形，加上腱索断裂破坏等使二尖瓣收缩时不能完全闭合，引起二尖瓣关闭不全。AVC除有瓣膜增厚、变硬外，受累瓣膜受到钙化物的机械牵拉作用，开放幅度减少从而导致瓣膜口狭窄，同时也可引起瓣膜关闭不全。

心脏瓣膜钙化者心脏前负荷明显增加，可致左心房、左心室增大，心脏扩大，引起乳头肌功能障碍、乳头肌断裂及二尖瓣脱垂，导致患者出现充血性心力衰竭及心悸、气短等症状，听诊可及心脏杂音。有研究显示，与无MAC患者相比，MAC患者左心房内径较大，射血分数较低，左心室更为肥厚，心力衰竭、AF等并发症更为多见[31, 32]。Pomenance 等[33]回顾性分析了258例MAC患者的病理和临床特征，发现53%的MAC患者存在心力衰竭,且大多数合并有其他心血管疾病，推测MAC促进心力衰竭发生。

7 结 语

心脏瓣膜钙化对冠心病、AF等多种心血管疾病具有预测价值，临床需对患者进行早期诊断和干预，以改善预后。心脏瓣膜钙化起病隐匿，临床表现无特异性，无特殊治疗方法。有研究表明血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物对钙化性瓣膜疾病的早期阶段有一定治疗作用。也有研究表明内皮素等血管活性药物可延缓心脏瓣膜钙化疾病的进展，但目前尚无大规模临床研究证明其有效性[34]。控制高血压、糖尿病，缓解梗阻型心肌病患者左心室流出道梗阻等多种发病诱因，控制体质量、血脂等危险因素，均有助于缓解心脏瓣膜钙化。重症患者可行瓣膜成形术、瓣膜置换术延长生存时间。