外科围手术期去氨加压素对出血和血栓形成的影响

徐放，王子建，李胜男，陈跃鑫，高天，韩斌，孔祥骞，王帆，郑月宏*

(1中国医学科学院北京协和医院血管外科， 北京 100730；2北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科，北京100142；3中国医科大学附属盛京医院泌尿外科，沈阳110004；4山东省立医院血管外科，济南250021；5临沂市人民医院血管外科，山东 临沂 276100；6河北北方学院研究生学院外科系，河北 张家口075000)

去氨加压素(1-deamino-8-D-arginine-vasopressin，DDAVP)是血管紧张素的类似物。DDAVP激活肾外血管内皮细胞及血小板的精氨酸血管紧张素(vasopressin，AVP)V2受体，增加循环凝血因子Ⅷ(factor Ⅷ，FⅧ)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，VWF)和组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)[1]。与AVP不同的是，DDAVP对V1受体作用相对小，因此不会出现V1受体介导的消化道和血管平滑机收缩[2]。DDAVP刺激内皮V2受体后，诱导内皮细胞Weibel-Palade小体的释放，增加循环和细胞膜结合的VWF和FⅧ[1]。DDAVP还会促进P-选择素的释放，增加细胞膜表面的P-选择素。P-选择素可以与P选择素糖蛋白配体-1相互作用，介导高剪切力下血小板在内皮细胞表面翻滚[3]。体外实验中，DDAVP对血小板没有直接作用，但是会促进内皮细胞释放某种促黏因子(可能是VWF)增加血小板对内皮细胞和胶原蛋白的黏附[4]。由于VWF增加，FⅧ有更多结合位点可保护其不被分解。静脉输注DDAVP后，短时内FⅧ和VWF活性平均升高3倍[5]。DDAVP最早被用于治疗原发性出血性疾病，以及用于促进血浆捐献者释放FⅧ。后续研究发现，DDAVP引起凝血因子升高有益于减少大手术出血，以及DDAVP可以用于治疗自发性出血和外伤导致的出血[6]。我们旨在探讨DDAVP在围术期应用的效果和安全性，结合杨宇翔等[7]的多中心前瞻性临床研究初期结果，进一步探讨DDAVP对改善围术期患者出凝血平衡的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究基于中国医学科学院北京协和医院2015年至2016年牵头开展并发表论文[7]的前瞻性、多中心随机对照试验进一步设计，旨在对其结论进行验证以及向其他科室和手术围术期推广研究[7]。

以2018年1月至2019年7月在中国医学科学院北京协和医院血管外科、北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科、中国医科大学附属盛京医院泌尿外科、山东省立医院血管外科、临沂市人民医院血管外科接受手术治疗的182例患者为研究对象。本研究为前瞻性、多中心的随机对照试验，获得中国医学科学院北京协和医院(牵头单位)临床伦理委员会的批准。

纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)接受科室的相应手术，如血管外科大隐静脉曲张手术、泌尿外科肾脏部分切除术及前列腺电切术、骨科单侧全膝关节置换术或单侧全髋关节置换术。排除标准：(1)患者患有出血性疾病或出血倾向；(2)已知对DDAVP过敏；(3)妊娠及哺乳妇女；(4)肾功能不全、心功能不全。

1.2 方法

在常规围术期治疗和护理的基础上，采用随机数表法将患者分为药物组(n=98)和对照组(n=84)。每组患者按照手术方式不同又分为静脉曲张手术组、骨科手术组及泌尿外科手术组。

药物组患者，以0.3 μg/kg的用量将DDAVP置于250 ml生理盐水稀释后静脉滴注给药，滴注时间30～40 min，术前1 h予第1次给药，术后第1天予第2次给药，共2次。对照组患者接受250 ml生理盐水静脉滴注，用药时间同药物组。

为预防和及时纠正去氨加压药物期间出现不良反应，药物组用药期间需注意：(1)记录24 h出入量，注意维持出入量平衡，防止尿量减少导致水潴留和低钠血症，必要时可加用利尿剂；(2)研究期间禁止合并使用医嘱之外的其他止血剂、抗凝剂、吲哚美辛和三环类抗抑郁剂氯丙嗪；(3)研究期间可以合并使用抗凝药、抗血小板药及抗生素等。

1.3 观测指标

术后观察期为30 d，终点事件为术后30 d内出现深静脉血栓。术后2 d内记录血红蛋白、血小板、丙氨酸氨基转移酶、血肌酐(serum creatinine, SCr)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、D-二聚体及肢体瘀斑面积等指标。测量瘀斑时取其最大长径和最大宽径，二者之积为面积。如果双侧肢体发生瘀斑，则记录两侧面积的较大值。术后30 d内记录是否出现静脉血栓事件及是否出现大出血事件。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

纳入患者182例，其中接受血管外科大隐静脉曲张手术治疗88例，接受骨科骨与软组织肿瘤切除术52例，接受泌尿外科肾脏部分切除术或前列腺电切术42例。药物组和对照组患者基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05; 表1)。

2.2 2组患者术前，术后第1、2 天临床指标比较

2组患者术后第1、2天Hb、PLT、ALT、D-dimer指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术后第1天，药物组患者中静脉曲张手术组及骨科手术组血清钠、静脉曲张手术组APTT及骨科手术组凝血酶原时间(prothrombin time, PT)，均明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。术后第2天，药物组患者中静脉曲张手术组及骨科手术组血清钠、纤维蛋白酶原(fibrinogen，Fb)，均明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组术后第1，2天SCr均比术前降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。其余指标变化差异无统计学意义(表2～4)。

2.3 术后30 d下肢静脉血栓事件或大出血事件

对照组和药物组中的静脉曲张手术组术后30 d内均未出现下肢静脉血栓事件或大出血事件。药物组出现1例低钠血症，予补钠治疗后好转，未使用利尿剂。药物组术后瘀斑发生率[16(32.7%)]低于对照组[16(41.0%)]，且药物组单侧患肢瘀斑面积[0.220 cm2(0.155 cm2,0.580 cm2)]较对照组[0.315 cm2(0.163 cm2,1.475 cm2)]小，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparsion of baseline data between two groups

表2 2组患者术后血常规比较

表3 2组患者生化指标比较

表4 2组患者凝血指标比较

3 讨 论

DDAVP是AVP的衍生物，与精氨酸加压素结构上的差异在于1号位的半胱氨酸作了去氨基化，以及8号位的L-精氨酸被D-精氨酸所取代。DDAVP通过增加FⅧ和VWF活性，促进血小板黏附、聚集，起到促进止血的作用[6]。DDAVP除了治疗先天性出血性疾病外，还可在临床实践中用于血管外科手术围术期预防出血以及术后伤口出现大面积瘀斑。在本研究中，DDAVP用于骨科、泌尿外科以及血管外科，统计结果表明，术前使用DDAVP能够明显降低术后瘀斑面积。DDAVP在其他外科应用也有相关报道，对其分析有不同结果。有研究报道，在心胸外科手术中，DDAVP能够改善术后出血和血栓形成状况；术中单次DDAVP可以有效减少心脏手术术后6 h的失血，与DDAVP在体内活跃时间一致[8]。但是，术后24 h出血量未见明显减少，可能在术后6 h后需要额外给药。在胃肠道手术中，DDAVP可以改善术后出血，并且对对尿量和肾功能无明显影响[9]；血管性血友病患者择期手术围术期使用DDAVP者中，90%可以达到理想的止血效果[10]；原发凝血功能异常的患者术前静脉输液DDAVP 0.3 μg/kg后，90.2%的血小板功能恢复正常[11]；根据2011年胸外科医师协会和心血管麻醉医师协会更新的指南，确认存在血小板功能障碍的患者围术期出血并发症风险和输血需求增加，例如尿毒症相关、体外循环导致、药物导致等。指南推荐这类患者使用DDAVP，证据等级为2b级[12]。DDAVP还被建议用于逆转阿司匹林和氯吡格雷的作用，但是用药需要整体评价获益-风险[13]。

在本研究中，血管外科和骨科手术接受DDAVP治疗术后血钠发生了变化，但是术后第2天自行缓解，之前有研究报道DDAVP有增加低钠血症的风险[14]；然而在泌尿外科手术中，血钠没有发生明显变化；所以DDAVP对于术后血钠的影响需要进一步验证。

对于长期服用阿司匹林的患者或者术前7 d服用阿司匹林的患者，术前、术后考虑给予DDAVP从而降低患者术中、术后的出血风险[15]；对于伴有肝硬化患者行外科手术时，由于肝硬化能够增加出血时间，而给予DDAVP能够显著缩短出血时间[16]。

对于有或没有凝血障碍的患者，目前DDAVP的适应证，以及未来研究方向如下：黏膜出血、月经、消化道出血、口鼻出血、泌尿系统出血、手术、血小板功能障碍、血小板输注导致的血小板减少、逆转抗血小板药物效果、获得性血友病及获得性血管性血友病[17]。虽然瘀斑面积能够反映表浅的出血情况，内在的出血还需要结合血液检查来判断，但是瘀斑面积以及生化指标能够反映DDAVP是否起效以及效果如何。由于样本数量较小，根据初步数据尚无法得出显著性结论。统计分析结果显示，DDVAP在血管外科手术应用后能够影响血钠、Fb以及APTT从而改善瘀斑的发生率以及瘀斑面积发生程度。由于样本量小，需进一步增加样本量进行统计分析，可能证实DDAVP的上述作用。

综上，DDAVP是有效的止血药物，可以使FⅧ和VWF活性升高2～6倍，同时改善血小板功能。DDAVP在甲型血友病、血管性血友病、尿毒症、肝硬化、先天性和药物导致的血小板功能障碍中可以起到止血作用。DDAVP相关副作用较少，但是儿童和老年人多次给药需要密切观察。