瞄准国家重大需求 深耕生物科技领域—— 记北京化工大学史硕博教授

◎ 文/王 艳 李 秋

史硕博，北京化工大学教授，多年一直致力于代谢工程、系统生物学与合成生物学的基础与应用性研究，依托学校资源，近年来主持、参与了包括国家重点研发专项、国家自然科学基金等在内的多项重要项目，并做出了积极工作和重要贡献。

科班出身，聚焦科研结硕果

2009年，史硕博毕业于天津大学化工学院，获工学博士学位。毕业后，在瑞典查尔姆斯理工大学生物与化学工程系Jens Nielsen教授课题组做博士后研究。2013-2017年为新加坡科技研究局化学与工程科学研究院研究科学家，受赵惠民教授指导。2017年回国后，受聘于北京化工大学软物质中心，从事生命软物质的研究工作。

2014年4月，北京化工大学成立了北京化工大学国际软物质研究中心。在北京化工大学国际软物质中心的基础上， 北京化工大学于2015年6月向市教委申请成立“北京市软物质科学与工程高精尖创新研究中心”，于同年9月获得批准，正式运行。作为北京市首批认定的高精尖创新中心，北京化工大学软物质中心以生命、环境和能源等重大领域中需要解决的关键技术和重要材料创制为目标，围绕合成生物学、多尺度模型化和化学组装催化等重点方向开展基础研究。中心着眼于软物质领域前沿科学，致力于打造吸引和培养一流人才的国际化教育平台，创造软物质领域一流科研成果的研究基地。

在这里，史硕博根据自己对学科发展的认识，以及对国家重大需求的了解，开展了多项创新性研究，主持了国家自然科学基金面上项目1项、北京市科委国际科技合作专项资助基金1项、北京市高精尖中心人才启动经费1项、微生物技术国家重点实验室开放课题和生物质化工教育部重点实验室开放基金各1项。作为课题骨干参与国家重点研发计划“合成生物学”重点专项2项，出版科技著作2部，其研究成果曾多次被国际媒体所报道。

开展理论研究，创新推动实际问题解决

科技成果是国家科技创新的重要推动力量，也是国家经济发展的关键竞争力。科技成果转化是实现科学到技术、从技术到产品，保障经济高质量发展的“关键环节”。深耕科研领域多年，史硕博始终瞄准国家重大需求，迎难而上，长期坚持带领团队致力于相关的学术研究，从酶、途径、网络及宿主等水平进行多尺度调控优化，通过提高基因编辑效率，改进关键生物元件等手段解决了工业发酵产业中的菌株构建等“卡脖子”技术难题，进而构建了脂肪酸乙酯、丁醇、核黄素等生物制品的微生物高效合成细胞工厂，在代谢工程和合成生物学领域做出了突出贡献。

近年来，生物资源以其丰富的多样性成为推动人类社会可持续发展的基本要素，然而相关研究仅仅局限于为数不多的模式生物以及少量具有一定研究基础的非模式生物，对大量遗传背景不清晰并缺乏有效的遗传操作手段的非模式生物，难以有效改造或加以利用。随着测序技术的进步，越来越多物种的全基因组序列被获得，但是如何在新的物种中挖掘、表征及改造新的生物元件、进一步开发和构建具有特定功能的生物模块或生物系统仍是一个重大挑战。

“非模式产油微生物圆红冬孢酵母被认为是一株具有广泛工业应用前景的菌株，在完成其测序后，众多研究人员对其进行了深入研究，但是该酵母仍缺乏有效的遗传操作手段，甚至没有发现适用于该酵母的稳定游离质粒，因此对其遗传改造进展缓慢。”史硕博说道。

在史硕博看来，目前成簇规律间隔短回文重复基因编辑系统（简称CRISPR系统）是代谢途径重构及模块优化的重要合成生物学手段，显著提高了传统的DNA编辑效率，还被用于调控基因表达和构建基因组规模筛选文库，其研究主要集中在模式生物。由于诸如圆红冬孢酵母为代表的大量非模式生物缺乏相应的生物元件、遗传背景不清晰，且目前研究指出并无一个可适用于不同物种的CRISPR系统通用表达策略，因此挖掘非模式生物中相关生物元件，并以此为基础从头建立和完善CRISPR系统，对理解CRISPR系统各元件适配机制和推广非模式生物的代谢工程应用具有十分重要意义。

在此背景下，史硕博积极带领团队开展了国家自然科学基金面上项目——“非模式圆红冬孢酵母的CRISPR系统建立和适配机制及其代谢工程应用”的研究。该研究以在非模式圆红冬孢酵母建立并优化CRISPR系统为例，既为在众多遗传信息和工具匮乏的非模式生物中开发CRISPR系统提供指导和示范意义，又为促进圆红冬孢酵母发展成为新型脂肪酸细胞工厂提供了有力的技术支持。

除此之外，作为国家重点研发计划“合成生物学”重点专项的子课题负责人，史硕博还带领团队开展了“合成植物天然产物的微生物细胞工厂构建及应用示范”的研究。

史硕博表示，植物天然产物是在自然界中从植物中提取的那些通常具有药理学或生物学活性的化学物质，广泛应用于食品、医药、健康等领域。例如，目前以青蒿素、甘草次酸为代表的许多植物源天然产物正得到了广泛应用。然而，目前许多植物天然产物的获取多依赖植物提取，存在资源匮乏、耕地依赖性强、破坏生态和周期长等问题，目前的资源供给已经难以为继。针对这些问题，近年科学家提出了构建与优化可合成重要植物天然产物的细胞工厂，以实现植物天然产物的微生物合成与工业化应用。迄今为止，许多化合物的合成途径已得到解析，如长春花碱、葫芦素等。此外，不断涌现的合成生物学领域的新技术、新专利，如基因组编辑技术，正助力天然化合物的人工合成技术从实验室走向市场。然而，由于大部分植物天然产物合成途径长，关键酶催化效率低、适配性差等问题，导致产量低，限制了其产业化。

史硕博参加2018年中瑞双边“合成生物学”研讨会会后与部分专家合影

对此，史硕博带领团队经过详细的设计分析，通过研究途径关键酶与胞内定位的适配，驱动外源合成途径的物质流、能量流、还原力与底盘细胞供给的适配，进而阐明外源途径与宿主的高效适配原理；通过研究外源基因插入底盘细胞基因组特定位点的偏好性、遗传稳定性及表达强度，有望阐释外源途径在宿主中的高效组装机制，推进建立高效分散组装策略；通过研究CRISPR系统靶向切割与修复的适配机制，发展基于基因组编辑的精确、高效大片段组装与插入方法，最终实现外源途径稳定与可控表达。

该研究有望打破微生物合成植物天然产物的途径长、适配性差的瓶颈，预计突破精准基因组编辑组装、实时监测和代谢动态调控、环境自响应发酵调控等关键技术难题，从而创建高效合成植物天然产物工程细胞的设计原则及构筑策略。

“未来，我们将进行科研成果产业化的深入探索，反哺基础理论研究，进一步提高相关技术的成熟度，为国家和社会做出应有的贡献。”史硕博表示。

史硕博老师的课题组正处于快速发展，欢迎有志于从事微生物合成生物学的青年才俊加入其课题组（史硕博老师的电子邮箱为：shishuobo@mail.buct.edu.cn）。