齐拉西酮联合奥氮平治疗难治性精神分裂症的效果及安全性

曹保瑞 陈家民 马 庆

1.山东省枣庄市精神卫生中心，山东枣庄 277000；2.山东省菏泽市第三人民医院，山东菏泽 274000

难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia，TRS）是一种常见的、较难治愈的精神类疾病，对多数药物具有抵抗性，难以取得预期的治疗效果[1]。随着人们对该类疾病的深入研究，多种新型抗精神药物逐渐应用于临床，具有疗效明确、安全性高等多种优点[2]。奥氮平的应用有助于改善患者症状，但由于多数患者合并有高血压、糖尿病等多种基础性疾病，治疗效果不显著，且可能对患者心脏产生不良影响[3]。齐拉西酮是一种新型抗精神药物，对缓解阴性TRS、阳性TRS 症状均有良好效果，且能有效改善患者认知功能，引起不良反应的概率较小[4]。因此，本研究通过齐拉西酮联合奥氮平治疗TRS 患者，评估其效果及安全性，以期寻找一种可靠有效的治疗方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月～2019年12月于枣庄市精神卫生中心和菏泽市第三人民医院确诊的72 例TRS患者作为研究对象，根据随机数字表法将患者分为对照组、观察组，每组各36 例。对照组中，男17 例，女19 例；年龄21～64 岁，平均（45.13±10.77）岁；病程4～29 个月，平均（19.63±1.56）个月。观察组中，男16 例，女20 例；年龄23～65 岁，平均（44.97±11.27）岁；病程5～30 个月，平均（20.14±1.73）个月。两组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经菏泽市第三人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[5]中相关诊断标准，同时符合Kane[6]定义TRS 标准；过去5年内经相关抗精神类药物治疗均未取得较好效果。

排除标准：相关药物过敏史；近1 个月内有其他抗精神类药物服用史；合并严重心肝等重要脏器功能异常；合并心律失常、心肌酶水平异常；存在酗酒等不良嗜好；有严重伤人、自残等倾向。

1.3 治疗方法

对照组患者给予奥氮平（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010799，生产批号：20150311，规格：5 mg×28 片）治疗，饭后口服，10 mg/次，1 次/d，连续治疗3 个月。观察组患者在对照组的基础上加用齐拉西酮（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20061142，生产批号：20151016，规格：20 mg×20 片）治疗，治疗初期，20 mg/次，根据患者症状及临床需要逐步将剂量增至80 mg/次，连续治疗3 个月。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 症状严重程度评估 采用阳性与阴性症状量表（PANSS）于治疗前及治疗3 个月后对患者症状严重程度进行评估。该量表分为一般精神评分、阳性评分和阴性评分，一般精神评分16 项，得分16～112 分，阳性评分和阴性评分各7 项，得分均为7～49 分，最后得分=（阳性得分-阴性得分）+一般精神评分得分，分值越高表明症状越严重。

1.4.2 治疗总有效率评估 根据PANSS 评估结果，显著：治疗3 个月后PANSS 评分下降超过50%；有效：治疗3 个月后PANSS 评分下降在30%～50%范围内；无效：治疗3 个月后PANSS 评分下降低于30%或基本无改善。总有效率=（显著+有效）例数/总例数×100%[7]。

1.4.3 认知功能评估 治疗前及治疗3 个月后采用韦氏记忆量表（WMS）和连线测试（TMT）评估患者认知功能。WMS 评估包括长时、短时、瞬时记忆三项测试，总分100，得分越高则认知功能越佳；TMT 测试包括TMT A 及TMT B 两项，每项100 分，得分越高则认知障碍越严重。

1.4.4 不良反应发生情况 记录治疗期间患者发生流涎、头晕头痛、嗜睡、便秘、癫痫情况，计算不良反应总发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率的比较

观察组患者的治疗总有效率（91.67%）高于对照组（72.22%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后认知功能的比较

治疗前，两组患者的WMS 评分、TMT 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的WMS 评分均高于治疗前，TMT 评分均低于治疗前，且观察组患者的WMS 评分高于对照组，TMT 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后认知功能的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后认知功能的比较（分，±s）

组别 例数 WMS 评分治疗前 治疗后 t 值 P 值TMT 评分治疗前 治疗后 t 值 P 值对照组观察组t 值P 值36 36 68.24±6.77 68.93±6.95 0.427 0.671 72.36±7.82 79.54±8.69 3.685 0.000 2.390 5.721 0.020 0.000 181.12±30.75 180.94±34.88 0.023 0.982 152.65±29.12 116.78±25.39 5.571 0.000 4.034 8.923 0.000 0.000

2.3 两组患者不良反应发生情况的比较

两组均未发生癫痫情况。对照组患者的不良反应的总发生率为27.78%，观察组为19.44%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

TRS 严重影响患者的身心健康，并对患者家属的心理健康、人身安全造成一定影响，加重家庭及社会负担。因此，寻找一种可靠且有效的药物治疗TRS 具有重要意义。TRS 发病机制较为复杂，多项研究表明其与5-羟色胺（5-HT）和多巴胺异常密切相关[8-9]。奥氮平对5-HT 具有较强的亲和力，但在治疗过程中，患者易表现为强镇静作用，并伴有流涎、头晕头痛、嗜睡等多种不良反应，同时患者食欲增加而活动减少，对血糖、血脂、血压稳定性造成影响[10]。

齐拉西酮属于第二代非典型抗精神药物，对5-HT、多巴胺、α1-肾上腺素受体等亲和性较强，可减少上述激素的再摄取，以达到治疗TRS 患者阴性、阳性症状的目的[11]。此外，齐拉西酮可有效抑制患者食欲，对患者的体重和糖代谢等影响较小，服用后几乎无锥体外系反应[12]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的WMS 评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与滕军波等[13-14]研究结果相一致。对照组疗效较差，这可能是由于奥氮平治疗疾病时所需剂量较大，且服用后见效慢，需要较长时间才能发挥药效[15]。而齐拉西酮的肠道吸收性较好，用药后患者血液齐拉西酮浓度可在短时间内达到峰值，见效更快[16]。两组患者治疗后的TMT 评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）； 且两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示在奥氮平治疗的基础上加用齐拉西酮可显著改善患者症状及认知功能，提高疗效，且不会增加不良反应总发生率。分析其原因：可能是由于两种药物的联用对5-HT、多巴胺再摄取的抑制作用进一步得到加强，从而达到控制疾病的效果[17-19]。另外朱桂东等[20]研究发现，齐拉西酮与奥氮平联合治疗可在一定程度上改善星形胶质细胞功能，继而改善患者神经损伤，本研究尚未对此进行方面内容进行探讨，有待于今后深入研究，以阐明相关机制。

综上所述，齐拉西酮联合奥氮平治疗TRS 的效果较好，可有效控制患者临床症状，显著改善患者认知功能，具有较高的安全性，值得临床推广应用。