心脏右向左分流与家族聚集性前庭性偏头痛的相关性研究

张李娜 吉林祝 侯辰 唐鹏 刘鹏

前庭性偏头痛(VM)是常见的眩晕类疾病，患病率约为3.2%[1]，在眩晕患者中发病率约为11.67%[2]。其临床表现主要为反复发作的眩晕头晕和不同程度的偏头痛。由于VM的概念提出时间较短，其具体发病机制仍在研究中，目前各指南中记录的发病机制及治疗策略基本参照偏头痛。现有研究共识认为，偏头痛的发病机制与卵圆孔未闭(PFO)密切相关[3-4]，且研究发现，VM患者的PFO发病率亦高于正常人群，尤其是在伴有头痛症状的VM患者中，PFO发病率明显偏高[5]。由于PFO是最常见的心脏右向左分流(RLS)病因，约占导致心脏RLS疾病的95%以上，所以目前将临床心脏RLS阳性结果认为等同于PFO。同时，研究发现部分VM有家族聚集倾向，可由常染色体显性方式遗传[6]。本课题组前期研究发现，基因可能从发病机制层面影响VM的相关症状[7]，且家族聚集型VM患者的焦虑抑郁等症状的治疗难度更大[8]。为了评价PFO与VM家族聚集的相关性，进一步阐明基因对VM发病机制的影响，本研究采用超声下右心声学造影对家族聚集性及散发性VM患者的心脏RLS发生情况及严重程度进行观察并比较。

对象与方法

1.对象：2018年4月～2020年4月于我院眩晕门诊就诊的VM患者427例。诊断标准：VM的诊断标准参照2012年国际头痛学会和巴兰尼学会共同制定的关于VM的诊断标准[7]。排除标准：(1)合并有明确其他原因导致的眩晕疾病；(2)既往有明确的心脏器质性疾病；(3)既往曾长期服用耳毒性药物，相关检查明确有因此导致的器质性前庭功能损伤。根据是否有家族聚集倾向将427例VM患者分为家族聚集型组(136例)和散发型组(291例)。所有患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

2.方法

(1)一般资料：收集患者一般资料，包括年龄、性别、是否有家族聚集性、是否有头痛或视觉先兆症状。

(2)超声下右心造影检查方法：将8 ml生理盐水、1 ml空气、1 ml静脉血充分震荡混合之后制成造影剂，分别于静息状态下及患者行valsalva动作时经左侧肘静脉迅速注入，超声下在左心系统内发现微气泡显影即认为存在心脏RLS。在右心系统充满微气泡后，超声下连续观察3～5个心动周期，统计期间在左心系统出现微气泡信号数量，可反应心脏RLS的严重情况。以右心完全显影后左心内微泡出现的数量将心脏RLS分为3个级别：1级(轻度)：≤10个微泡(少量分流)；2级(中度)：>10个微泡(中量分流)；3级(重度)：左心内微泡呈密集状，整个心腔浑浊(大量分流)[9]。统计所有患者心脏RLS发生情况，并根据RLS严重程度将427例VM患者分为无RLS(263例)、轻度RLS(57例)、中度RLS(78例)及重度RLS组(29例)。

结 果

1.两组患者一般资料比较：家族聚集型组患者中男58例(42.65%)，女78例(57.35%)，年龄38～69岁，平均年龄(54.26±7.86)岁；散发型组患者中男134例(46.05%)，女157例(53.95%)，年龄47～76岁，平均年龄(61.37±6.21)岁。两组患者性别构成比比较差异无统计学意义(P>0.05)，而散发型组患者年龄高于家族聚集型组(P<0.05)。

2.两组患者心脏RLS发生率比较：家族聚集型组中47例(34.55%)患者检出心脏RLS阳性，89例(65.45%)患者未检出心脏RLS。散发型组中117例(40.21%)患者检出心脏RLS阳性，174例(59.59%)患者未检出心脏RLS。两组患者心脏RLS发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3.不同心脏RLS严重程度组VM患者的头痛发生率比较：无RLS组、轻度RLS组、中度RLS组及重度RLS组患者头痛发生率分别为33.08%(87/263)、50.88%(29/57)、62.82%(49/78)及96.55%(28/29)。4组患者头痛发生率比较差异有统计学意义，心脏RLS程度越重，患者头痛发生率越高(P<0.001)。

4.不同心脏RLS严重程度组患者视觉先兆发生率比较：无RLS组、轻度RLS组、中度RLS组及重度RLS组患者视觉先兆症状发生率分别为15.59%(41/263)、26.32%(15/57)、71.79%(56/78)及65.52%(19/29)。轻、中、重度RLS组患者视觉先兆发症状生率均高于无RLS组，中、重度RLS组患者视觉先兆症状发生率均高于轻度RLS组(P<0.001)。

讨 论

VM是眩晕类疾病中最常见的原因之一，主要表现为反复发作的中重度眩晕或头晕症状，持续时间较长、症状较重，严重影响患者的正常工作及生活。目前VM发病的可能机制基本参照偏头痛，偏头痛患者中合并PFO者可达40%～60%[3]，尤其是有先兆偏头痛患者的PFO患病率更高[10]。经胸壁右心声学造影超声心动图(TTE)因其操作简单且敏感性高，被广泛应用于临床上对于PFO的筛查工作。TTE检查结果阳性提示患者存在心脏RLS，由于PFO是最常见的心脏RLS病因，约占导致心脏RLS疾病的95%以上，所以目前将临床心脏RLS阳性结果认为等同于PFO。

相关研究认为，由于PFO的存在使静脉代谢产物可直接通过PFO而绕过肺部循环代谢，从而更多地直接进入脑循环，刺激血管及三叉神经，导致偏头痛的发生[11]。此外，氧含量较低的静脉血通过PFO直接进入动脉系统，也可能引发易感个体偏头痛[12]。同时另一项研究认为，心脏存在RLS后，会有一些微栓子颗粒或小气泡进入颅内循环，可能诱发皮层扩布抑制(CSD)[13]。有研究对比了PFO封堵术前后患者的偏头痛相关症状改变，发现87.5%的偏头痛患者在PFO封堵术后自觉症状减轻，且高达97%伴典型先兆的偏头痛患者行PFO封堵术后先兆症状消失，更支持PFO与偏头痛具有强烈相关性[14]。目前认为，PFO可以诱发VM患者出现眩晕或头晕症状的可能机制如下：尾侧臂旁核同时接受来自三叉神经和前庭神经的神经冲动，而CSD会激活该核团，从而同时产生头痛和眩晕症状[15]；同时，血清素、5-羟色胺等通过PFO而绕过肺部循环代谢的静脉代谢产物，可能同时刺激三叉神经及内耳的前庭神经，诱发头痛及眩晕发作[16]。

研究发现，VM是一个多基因遗传病，家族性VM在VM中约占33.3%[17]。普遍认为基因会促使VM的发生发展，但具体机制尚不明确[18]。目前发现的与VM发病有关基因包括SCN1A、ATP1A2、CACNA1A、KCNB2等[19]。基因在VM发病机制中的作用仍不明确，但普遍发现偏头痛患者会出现脑细胞外离子浓度的剧烈变化，认为该变化可能诱发CSD现象，从而可以解释进一步头痛症状的发生原因。而另一项研究认为，基因变异可能导致原本负责调节体液稳态的离子通道出现功能障碍，从而诱发头痛和眩晕症状[18]。此外，偏头痛患者头痛发作时被检测到毛细血管内皮细胞外Na+浓度升高，考虑与Na+-K+-ATP酶活性增高有关，而该酶活性增高可能亦是由于某基因突变导致的膜转运体功能异常所致[20]。同时，目前研究认为基因与眩晕症状的关系可能机制为基因突变可能导致内耳离子稳态失衡，从而使得内耳电位异常、功能紊乱，进而出现眩晕或头晕等内耳相关症状[21]。

本研究采取超声下右心声学造影的检查方法对家族聚集性及散发性VM患者的心脏RLS发生情况及严重程度进行观察并比较，总结PFO与VM的家族聚集的相关性，从而为VM的诊断及治疗提供进一步理论依据。研究结果提示，家族聚集型组散发型组患者心脏RLS发生率比较差异无统计学意义，提示基因影响VM症状的发生机制与PFO无明显相关性，两者对于VM的病理生理机制层面的影响可能为独立因素。同时，本研究结果发现，心脏RLS的严重程度与VM患者头痛及视觉先兆的发生率明显相关，提示VM的头痛及视觉先兆等伴随症状的发生与PFO的关系更为密切，进一步推测伴有头痛和视觉先兆的VM患者的发病机制可能与不伴相关症状的VM患者之间存在差异。其中重度RLS患者视觉先兆症状的发生率较中度RLS偏低，考虑可能与样本量不足导致的观察结果误差或其潜在致病机制差异有关。提示心脏RLS程度越重，患者出现视觉先兆症状的概率可能越高。但本研究结果中显示的重度RLS患者出现视觉先兆症状的概率较中度RLS偏低，可能与样本量不足导致的观察结果误差或其潜在致病机制差异有关。

本研究的局限之处在于缺乏对VM患者进行心脏RLS封堵术后各症状改善程度的研究数据，因此有待长期队列研究观察得出结论。综上，本研究结果提示VM患者家族聚集性与PFO之间无明显相关性，基因与PFO可能是独立的导致VM症状的两个因素，VM患者PFO发生情况与其头痛或视觉先兆的症状有密切关系，且PFO引起的心脏RLS程度越严重，VM患者越容易出现头痛及视觉先兆症状。