不同程度阿尔茨海默病患者甲状腺功能的研究

2021-05-24邱聪龙张怡陈寿林邵丽梅曦周东升

中国现代医生 2021年10期

邱聪龙　　张怡　　陈寿林　　邵丽　　梅曦　　周东升

宁波市康宁医院老年精神科，浙江宁波 315000

[摘要] 目的對首次接受药物治疗前不同程度阿尔茨海默病（AD）患者的甲状腺功能水平[总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清总甲状腺素（TT4）、血清游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）]进行研究。方法选取2018年1月至2019年9月我院首次接受药物治疗前的AD患者129例（观察组）和健康体检者114例（对照组）为研究对象。观察组按照CDR评分分为轻度AD组（n=43）、中度AD组（n=47）、重度AD组（n=39）。采用电化学发光免疫法检测所有研究对象甲状腺激素水平。结果观察组TT3、FT3水平明显低于对照组，TT4、TSH水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。不同程度AD组与对照组甲状腺激素水平比较，轻度AD组各项甲状腺激素水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;中度AD组TT3水平低于对照组，TT4水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;重度AD组TT3水平低于对照组，TT4、FT4水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。AD患者甲状腺激素水平与MMSE分值之间的相关性分析结果显示，TT3与MMSE分值呈正相关（r=0.295，P=0.001）。结论未经药物治疗的AD患者甲状腺激素水平与正常人存在差异，提示AD疾病本身会影响甲状腺激素水平，在中、重度的AD患者中尤为明显。AD患者随着认知功能减退，TT3水平随之下降。

[关键词] 阿尔茨海默病;甲状腺激素类;促甲状腺素;认知功能障碍

[中图分类号] R749.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）10-0001-05

Study on thyroid function in patients with Alzheimer′s disease in different stages

QIU Conglong ZHANG Yi CHEN Shoulin SHAO Li MEI Xi ZHOU Dongsheng

Department of Geriatric Psychiatry， Ningbo Kangning Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To study the levels of thyroid function in patients with Alzheimer′s disease（AD） in different stages before the first drug treatment， the thyroid function indexes including total triiodothyronine （TT3）， serum free triiodothyronine （FT3）， total serum thyroxine （TT4）， serum free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH）. Methods A total of 129 patients with AD in our hospital before the first drug treatment（the observation group） from January 2018 to September 2019 and 114 healthy subjects for physical examination（the control group） were selected as the research objects. According to CDR score， the observation group was divided into mild AD group （n=43）， moderate AD group （n=47） and severe AD group（n=39）. The levels of thyroid hormones in all objects were detected by electrochemiluminescence immunoassay. Results The levels of TT3 and FT3 in the observation group were significantly lower than those in the control group， while the levels of TT4 and TSH were significantly higher than those in the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Comparison of thyroid hormone levels between different stages of AD and the control group， there was no statistically significant difference in thyroid hormone levels between the mild AD group and the control group（P>0.05）. The level of TT3 in moderate AD group was lower than that in control group， TT4 level was higher than that in control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. TT3 level in severe AD group was lower than that in control group， TT4 and FT4 levels were higher than those in control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. The correlation analysis between thyroid hormone level and MMSE score in AD patients showed that there was a positive correlation between TT3 and MMSE score（r=0.295， P=0.001）. Conclusion The level of thyroid hormone in AD patients without drug treatment is different from that in healthy objects， which prompts that AD will affect the level of thyroid hormone， especially in patients with moderate and severe AD. With the decrease of cognitive function， the level of TT3 decreases in patients with AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Thyroid hormones; Thyrotropin; Cognitive impairment

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种神经退行性疾病，起病隐匿，病程呈进行性发展[1]，临床表现为记忆丧失、失语、致残、执行功能障碍、视觉障碍、人格和行为异常[2-3]。年龄越大，发病率越高。据报道，在65岁以上的老年人群中，AD的患病率为3.21%[4]。在中国，受到老龄化的影响[5]，AD患者数量正在迅速增长。截至2017年，中国已有700多万AD患者[6]。甲状腺激素是人体内重要的激素，主要通过下丘脑-垂体-甲状腺轴机制调节机体内分泌。已有多项研究结果显示，甲状腺激素异常与AD的认知功能损害有关[7-9]。70%～90%的AD患者合并痴呆伴发的精神行为症状（Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[10]。当前，临床主要使用抗精神病药物控制BPSD，但抗精神病药物会影响患者的认知功能（抗胆碱能作用）、甲状腺功能和血脂代谢等[11]。治疗中联合使用的其他药物（如丙戊酸钠）也会导致甲状腺功能异常。故本研究选择首次接受药物治疗前的AD患者129例及健康体检者114例，对其甲状腺激素水平进行比较分析，尽可能排除药物对甲状腺激素及AD程度的干扰，旨在分析不同程度AD患者的甲状腺激素水平变化特点，以更好地探讨AD疾病本身对甲状腺激素的影响，为甲状腺激素水平预测AD风险、评估AD等级及预后提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2018年1月至2019年9月宁波市康宁医院老年精神科住院首次接受药物治疗前的老年AD患者129例为观察组，男50例，女79例;年龄49～92岁，平均（70.58±10.52）岁。选取同期我院健康体检者114例为对照组，男39例，女75例;年龄60～80岁，平均（70.63±6.10）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。观察组按照CDR评分分为轻度AD组（CDR=1，n=43）、中度AD组（CDR=2，n=47）、重度AD组（CDR=3，n=39）。

1.2诊断、纳入及排除标准

观察组纳入标准：①符合国际疾病分类第10版（International classification of diseases，ICD-10）[12]精神与行为障碍分类中的F00“阿尔茨海默病性痴呆”诊断标准及美国国立神经病及语言障碍疾病和脑卒中研究所、阿尔茨海默病及相关疾病协会标准（NINCDS-ADRDA）[13]“可能阿尔茨海默病”诊断标准;②MMSE分值[14]：初中及以上学历者≤26分，小学学历者≤22分，文盲者≤19分;③头颅计算机断层扫描（CT）报告为脑萎缩，无其他器质性病变;④病程>6个月;⑤汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）[15]总分≤17分;⑥哈金斯基（HACH）缺血指数[16]<4分;⑦血、尿、生化常规、梅毒抗体及滴度、HIV抗体、维生素B12和叶酸浓度、胸片、心电图检查无明显异常。

ICD-10“阿尔茨海默病性痴呆”诊断标准[12]：①符合痴呆综合征，即具有慢性或进行性性质，出现多种高级皮层功能紊乱，意识清晰;②认知减退情况足以妨碍个人日常生活的记忆和思维减退;③病程6个月以上;④潜隐起病，缓慢退化;⑤无临床依据或特殊检查的结果能够提示精神障碍是由其他可引起痴呆的全身性疾病或脑的疾病所致;⑥缺乏突然样、卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统损害的体征。

NINCDS-ADRDA“可能阿尔茨海默病”诊断标准[13]：核心证据（A）：存在早期、显著的情景记忆损害：①持续进展的、由患者或知情者反映的记忆损害，时间超过6个月;②客观检测发现有情景记忆损害，包括延迟记忆受损，且经线索或多选提示改善不明显（训练后）;③情景记忆损害可在AD早期或进展阶段单有或合并其他认知损害。支持证据（B）：存在内侧颞叶萎缩MRI定性或定量分析显示的海马、内嗅区、杏仁核结构萎缩（根据年龄匹配的正常人群对照）。支持证据（C）：异常的CSF标志物：①Aβ1-42含量降低和（或）总Tau蛋白和（或）过磷酸化Tau升高;②其他可能被证实的标志物。支持证据（D）：PET等分子神经影像学提示特定脑区代谢异常：①双侧颞顶皮质糖代谢下降;②其他分子标志物PIB或FDDNP等。支持证据（E）：家族遗传性基因异常21号染色体（APP）、14号（早老素1）或1号（早老素2）等。排除性证据：病史：①突发局灶性神经功能缺损;②早期出现步态异常、癫痫发作、行为异常等。临床表现：①局灶定位体征包括偏瘫、感觉障碍、视力（野）损害等;②早期锥体外系表现。可以解释记忆障碍及相关症状的其他疾病：①非AD痴呆、抑郁、脑血管病、中毒及代谢性疾病等;②癫痫、脑炎、脑血管病等导致海马、内侧颞叶的异常改变。

MMSE量表评分标准[14]：MMSE共19项（包括30个小项）。项目1～5为时间定向，6～10为地点定向，项目11为语言即刻记忆（包括3小项），项目12为注意和计算能力（包括5小项），项目13为短程记忆（包括3小项），项目14为物体命名（包括2小项），项目15为语言复述，项目16为阅读理解，项目17为语言理解（包括3小项），项目18为言语表达能力（原版本为写1句句子，考虑到中国老年人的教育程度，改为说1句句子），项目19为图形描画，具体内容详见答题卡。计分规则：回答或操作正确计“1”，错误、拒绝或说“不会”计“0”。结果分析和分界值：統计所有计“1”的小项总和，即回答/操作正确的项目总数，范围为0～30分，称为MMSE总分，。

对照组纳入标准：①MMSE分值[14]：初中及以上学历者>26分，小学学历者>22分，文盲者>19分。②头颅计算机断层扫描（CT）报告无脑萎缩及其他器质性病变;③汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）[15]≤17分;④哈金斯基（HACH）缺血指数[16]<4分;⑤血、尿、生化常规、梅毒抗体及滴度、HIV抗体、血维生素B12和叶酸浓度、胸片、心电图检查无明显异常。

排除标准：①有家族性痴呆、家族性精神病史，既往有脑梗死、脑出血及脑部肿瘤病史;②近期服用甲状腺素类等影响甲状腺激素水平的药物;③其他原因（如叶酸、维生素B12）引起的痴呆，确诊的额颞叶痴呆、路易小体痴呆、麻痹性痴呆、血管性痴呆、酒精性痴呆等。

1.3方法

所有研究对象于入院次日晨起空腹安静状态下抽取静脉血3 mL，2500 r/min离心10 min，分离血清标本，放置于-20℃下保存待测。甲状腺功能检测包括总三碘甲状腺原氨酸（Total triiodothyronine，TT3）、血清游离三碘甲腺原氨酸（Serum free triiodothylamine，FT3）、血清总甲状腺素（Total serum thyroxine，TT4）、血清游离甲状腺素（Serum free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH），取上述血清标本，采用电化学发光免疫法进行测定，试剂盒均来自于德国拜耳公司，检测严格按照试剂盒说明书标准进行。

1.4统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，采用t检验、单因素方差分析、事后检验两两比较（SNK法），不符合正态分布的计量资料经数据变换后进行检验;计数资料用[n（%）]表示;相关分析采用Pearson分析，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组甲状腺功能水平比较

观察组TT3、FT3水平明显低于对照组，TT4、TSH水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2不同程度AD组与对照组甲状腺激素水平比较

轻度AD组各项甲状腺激素水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;中度AD组TT3水平低于对照组，TT4水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;重度AD组TT3水平低于对照组，TT4、FT4水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 AD患者甲状腺激素水平与MMSE分值相关性分析

TT3与MMSE分值呈正相关（r=0.295，P=0.001）。见表4、图1。

3讨论

甲状腺是人体中最重要的内分泌器官之一，影响机体的生长、发育、代谢，其分泌的甲状腺素（Thyroxine，TH）作用于各个组织[17]。在大脑发育过程中，需要很多神经调节物质，TH就是其中重要的一种，其参与合成神经发育所需的蛋白质、磷脂等。Tan等[18]的研究结果显示，AD患者往往存在TH水平的异常。

本研究结果显示，AD患者的甲状腺功能存在异常，与对照组比较，观察组TT3、FT3水平降低，TT4、TSH水平升高。将AD患者按CDR量表分级，与对照组比较，轻度AD组甲状腺激素水平并未发生改变，但中度AD组TT3水平降低、TT4水平升高，重度AD组TT3水平降低，TT4、FT4水平升高，变化的趋势与两组间比较结果基本一致。有学者认为FT3及TT3在AD患者中的下降尤为明显，与本研究结果一致;但其认为AD患者的认知功能下降与TH水平有关，TH水平越低，认知功能越差[19]，与本研究部分结果不一致;相关性分析结果显示，TH中仅TT3符合上述观点;除TT3外的其他TH，并非与认知功能呈线性相关。韩小娟等[20]比较480例AD受试者与617例健康对照者，研究结果显示，AD受试者的TT3、FT3、TT4水平均明显降低，而TSH水平明显升高;其中AD受试者的TT3水平自70岁开始随年龄增加而减少，FT3水平自60岁开始随年龄增加而减少，TT4水平自80岁开始随年龄增加而减少，TSH水平自60岁开始随年龄增加而增加;除TT4水平与本研究结果不一致，其他研究结果均与本研究结果一致。

有研究结果显示，TH的异常可以导致痴呆或认知功能减退，其机制较为复杂，甲状腺激素的异常可能由于甲状腺受体功能出现异常，最终导致神经损伤;调整甲状腺激素的合成和释放是甲状腺激素受体（Thyroid hormone receptor，THR）的生理功能，该受体是G蛋白偶联受体的一种[21]，由α、β两条多肽链组成[22-24]，THRα是其中一种亚型，又分为THRα1和THRα2两种异构体，THRα1在脑内的分布占全身的70%以上，主要作用于神经元分化、神经髓鞘构成，是甲状腺素的主要功能性受体[25]。颉宾芳等[26]通过比较AD大鼠与正常大鼠脑组织，发现AD大鼠全脑组织，尤其是海马区中，THRα1、细胞周期素依赖性蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase5，CDK-5）、p35mRNA表达明显增加，AD大鼠的pser404-tau明显增高，推测由于THRα1表达异常，通过CDK-5分子结构中的甲状腺素反应原件（Thyroid hormone response elements，TRE）促进CDK-5 mRNA表达，CDK-5激酶活性在亚基P35调节下大大增加，导致tau蛋白过度磷酸化，在神经细胞内形成神经原纤维缠结，破坏微管稳定性，产生神经元功能退行性变，最终导致痴呆，而这一切的初始原因，可能就是甲状腺激素水平异常。

综上所述，目前临床对于AD患者甲状腺激素水平发生变化的机制尚未完全阐明，除上述机制外，还可能与甲状腺局部结构缺氧相关，也有学者认为可能与神经内分泌免疫网络系统有关，即当机体任何部位出现病变或达到某种程度时，尤其是神经系统，下丘脑区呈现结构性或功能性异常，进一步导致体内某种功能异常，最终使体内激素水平发生变化[27]，需进一步深入研究與观察。

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