仿生无痛注射针头研究进展

潘盼 王立新 闫征

摘 要：医用注射针是现代医疗诊治过程中的常用器械，但注射针头刺穿皮肤时产生的疼痛感会给患者带来严重不适，国内外学者就如何减轻注射过程对人体造成的疼痛感开展了广泛研究。蚊子、蝉、蜜蜂等昆虫的刺吸式口器因具有低阻力刺入动植物表皮的功能，已被视为仿生原型用于研制无痛注射针头。从注射针头刺穿皮肤疼痛的产生机制入手，概述了疼痛测量方法以及仿生原型刺入机理，重点分析了低阻力医用注射针头的减阻机理，介绍了微针阵列在材料选择与制备方面的研究状况，展望了低阻力医用注射针头研制的应用前景，指出未来在仿生无痛注射针的制备中，应基于高精度3D打印技术和激光微纳加工技术，获取加工精度更高的仿生无痛注射针头。

关键词：仿生工程;仿生原型;无痛注射针头;微针阵列;低阻力医用缝合针

中图分类号：TB17 文献标识码：A

doi：10.7535/hbkd.2021yx02002

Research progress of bionic painless injection needle

PAN Pan，WANG Lixin，YAN Zheng

（School of Mechanical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：Medical needle injection is a commonly used treatment method in modern medical treatment. However， the pain caused by skin irritation in the injection process brings out severe discomfort. In this regard， scholars at home and abroad have conducted extensive studies to reduce the pain caused by needle injection. Insects， including mosquitoes， cicadas and bees， have the function of easily piercing the skin of animals and plants， which have been regarded as bionic prototypes for development of painless injection needles. Starting from the mechanism of pain generation when the injection needle pierces the skin， the measurement methods of pain perception and the bionic mechanism of bionic prototype were summarized; the bionic mechanism of low resistance suture needle was mainly analyzed， and research status of the microneedle array material selection and preparation was introduced; the application prospect of painless injection needle in low resistance suture needle was analyzed. Meanwhile， it was pointed out that the future research should focus on the application of high-precision 3D printing technology and laser micro processing technology in the preparation of bionic painless injection needles， so as to obtain the preparation technology with precise processing accuracy.

Keywords：

bionicengineering; biomimetic prototype; painless injectionneedle; microneedles array; medical suture needle of low resistance

在人類疾病诊疗过程中，医疗器械起到了至关重要的作用，因可以弥补医护人员能力的局限性而成为疾病诊疗的重要工具，注射器就是一种使用广泛的医疗器具。注射给药对于很多患者尤其儿童是一个痛苦的过程，疼痛会导致患者恐惧甚至逃避注射治疗。为减少患者痛苦并提高治疗效果，无痛注射技术研究的开展显得尤为重要[1-2]。

生物在进化过程中不断优化自身结构及表面组织以适应环境变化，因此生物成为人类研究模仿的对象，仿生学应运而生[3-4]。工程仿生学凭借学科的实用性与前沿性正逐渐渗透于人类生活各个领域，通过模拟生物特有的身体构造与功能特性来解决一些复杂工程问题，如学者通过对生物表面润湿、黏附、摩擦、润滑、磨损机理的研究，结合力学、材料科学、机械设计和制造科学等学科知识，在改良材料表面润湿性、减黏、减阻、增阻和抗磨损等领域取得重大成果[5]。蚊子、牛虻等昆虫的刺吸式口器因具有较强刺入动物表皮的能力且刺穿过程无痛，被国内外学者广泛研究并作为无痛注射针的仿生原型。本文首先分析了痛感的产生机理与测量方法，然后阐述了自然界生物实现无痛刺入人类皮肤的作用机制，分析了国内外仿生无痛注射针头的研究进展，并对无痛注射针头仿生机理应用于低阻力缝合针头的前景进行了分析。

1 针刺皮肤疼痛的产生机制及测量

1.1 针刺皮肤疼痛的产生机制

在自然进化的过程中，人类和其他动物逐渐形成了疼痛感这一自我防御机制，它会释放出生物受到伤害的信号，给生物以作出自我保护的提示。疼痛作为一种应激模式其产生机理是多层面的，学者在阐明疼痛产生机制方面进行了大量研究。注射过程中患者的痛感主要来源于皮肤，

人体皮肤分为表皮层和真皮层（见图1），真皮层以下为皮下组织。真皮层中蕴含丰富的感知神经，这是人类感知外界刺激的关键所在。医生进针时，注射针刺穿表皮层后穿入真皮层，针头触及真皮层中的感知神经末梢而产生痛感。痛感另一部分主要源于注射针与皮肤间的摩擦阻力，注射过程中针头刺激皮肤导致软组织收缩致使针头与皮肤间的摩擦阻力增大，摩擦阻力越大患者痛感越强。此外，针头刺入和拔出时会对皮肤周围细胞产生较大拉力，致使多种致痛物质被释放从而导致痛感增强[6]。注射针直径是影响患者痛感的重要因素，疼痛程度与刺激强度成正比。在进针速度一致时，注射针直径越大其作用面积、摩擦阻力就越大，对患者产生的刺激越明显，进针时痛感越强。以上研究能够增强学者对针刺皮肤时疼痛产生机制及影响因素的认知，为研究仿生无痛注射针的减痛特性提供了明确的理论指导。

针刺皮肤产生疼痛会导致患者恐惧甚至逃避注射治疗。为消除患者对注射治疗的心理障碍同时缓解患者的痛苦，学者基于针刺皮肤疼痛产生机制，从多方面进行研究试图减轻注射產生的痛感。由疼痛产生机制可知，无痛注射技术的核心在于减小针头对皮肤的刺激，降低针头与皮肤间的摩擦阻力[7]。因此，无痛注射针头应该从以下2方面展开研究：

1）减小刺激强度和作用面积，如减小注射针管直径，可明显降低痛感;

2）通过减小注射时针头表面与肌肉的摩擦阻力以减小刺激，如将注射针表面设计成非光滑结构，进而实现无痛注射[1]。

注射过程产生的痛感取决于注射针的直径及其表面是否为非光滑结构，揭示了注射表面的微形貌结构与直径共同耦合作用下对注射针减阻减痛功能的影响机制，为仿生无痛注射针的研制提供了具有针对性的理论基础。

1.2 疼痛的测量方法

疼痛程度评估是检验无痛注射效果的关键。疼痛可分为临床疼痛与实验室疼痛，临床疼痛指需要诊断和治疗的疼痛，临床可通过自我评定表、行为观察和生理学法等主观测量方法评估疼痛[8];相比临床疼痛的评估，实验室疼痛需要量化评估。疼痛可引起诸如呼吸急促、心率加快、含量增加、血压升高等非自主生理功能变化，因此将生理变化作为评估疼痛的指标可在较大程度上排除主观因素及其他因素的干扰[9-10]。学者根据痛感越强血压下降越明显这一生理现象，在验证仿生注射针减痛效果时，分别用仿生针与光滑针在同一时间及相同力度下刺鼠并观察其血压变化情况，以此验证仿生针是否能够降低注射过程带来的痛感[11]。此外，脑痛觉成像法也可应用于疼痛评估[12-13]。上述测量方法均能为仿生无痛注射针的功效验证提供技术指导，但是主观测量具有不确定性和主观性等缺点，相比主观测量，生理指标的量化评估更能真实反映疼痛程度。

注射过程产生的痛感随注射针刺入皮肤时所受阻力的增大而增强，故测量刺穿阻力可获知患者的疼痛程度。已有学者研制出毫-微牛级二维力测试系统，可为测量注射针头刺入皮肤的刺穿阻力提供技术支持[14-15]。此外，现有专门测量注射针穿刺力的仪器可供使用。这些测量方法均可为学者验证所研制仿生无痛注射针头的减痛效果提供帮助。学者指出注射针刺穿力试验中模拟皮肤材料的选用能够直接影响试验数据的准确性，故选取合适测力方法与仪器，同时被刺穿软组织材料的选择同样重要[16]。测量针刺过程的刺穿阻力可获知仿生无痛注射针的减阻率，为仿生无痛注射针的优化设计提供技术支持，但其难点在于试验过程中刺穿介质与人体皮肤结构存在差异，无法考虑到体液对减阻特性造成的影响。

2 仿生原型刺入机理

2.1 蚊子口器刺入机理

蚊子具有能轻易刺入人体皮肤完成吸血且不易被察觉的特性主要依赖于其特有的刺吸式口器（见图2 a）），有试验表明蚊子刺入皮肤的力较微针刺入皮肤的力小3个数量级，因此学者对蚊子刺入机理展开研究并将其应用于仿生无痛注射针头的研制[17]。蚊子口针由1对下颚、1对上颚、1片内上唇、1个舌共同组成细长针状结构包藏在下唇内（见图2 b）），蚊子吸血时由上颚末端内侧的锯齿状结构切割皮肤，待皮肤被切开后下颚起到锯刺皮肤的作用[18]（见图2 c））。蚊子刺入被叮者血管后血液会沿着上唇流入蚊子体内，舌中央的唾液管可将含有抗凝血和麻醉成分的唾液注入人体以达到不易被察觉的目的[19-20]。

蚊子的上唇和下颚具有明显的梯度性，越靠近尖端部位硬度值和弹性模量越高，这也是蚊子口针刺入皮肤能力较强的关键因素[21]。蚊子能够完成无痛吸血的原因主要有4个：1）蚊子的锯齿状结构可减小口针与皮肤的接触面积;2）蚊子口针十分微小，因此其到达真皮时接触的神经细胞数量很少，产生的痛感较轻;3）吸血过程中蚊子分泌的唾液具有局部麻醉和防止血液凝固的作用，可明显降低注射痛感;4）蚊子吸血时口针会产生振动以减小口针刺入人体皮肤的阻力[22]。蚊子刺吸式口器的锯齿形结构在其无痛叮咬人体皮肤中的作用，为学者研制仿生无痛注射针的设计提供了灵感，研究人员基于该结构，在仿生无痛注射针表面加工锯齿形结构以期获取减阻性能优异的注射针。

2.2 蝉口器刺入机理

蝉与蚊子的口器皆为刺吸式口器，不同的是蝉的刺吸对象为植物，植物外皮抗刺入能力小于动物表皮，但蝉刺入植物外皮的深度却是蚊子刺入人体皮肤深度的10倍以上[23]，因此蝉的口器刺入机理也得到了学者的广泛研究。蝉通过2个上颚口针交替刺穿植物外皮吸取汁液（见图3 a）），其口针较粗糙，为非光滑表面（见图3 b）），口针端部倒刺主要起刺入寄主组织的作用，口针中部的锯齿形结构有利于蝉口针克服较大的阻力以刺入足够的深度（见图3 c）），实现在植物杆部穿行的功能特性[24]。

蝉的口针有较强刺入能力的原因主要有2点：1）锯齿形结构的存在使得口针与植物体间的接触面积减小，刺入阻力减小，从而刺入能力增强;2）口针刺入植物过程中，植物的汁液进入锯齿结构凹陷处以起到润滑作用[25]。蝉的刺穿对象为植物而非动物，但口器优异的刺穿能力使其成为学者争相模仿的对象，成为无痛注射针仿生制备的重要研究方向。

2.3 蜜蜂鳌针刺入机理

蜜蜂在受到攻击时可轻易将腹部末端的鳌针刺穿人体皮肤而深入肌肉，以此来保护自身和蜂群利益（见图4 a））。被叮者的痛感主要由注入皮肤内的蜂毒所引起，但鳌针的刺入过程是无痛的。鳌针长度在1.75～1.86 mm范围内（见图4 b）），具有非常锋利的尖端，越靠近尖端倒钩长度越短，且2个倒钩间距越小[26]（见图4 c））。有研究团队测出，超锋利尖端和倒刺的存在使得鳌针在刺入皮肤和拔出皮肤时的力达到微牛级[27]。

蜜蜂鳌针与蚊子的刺入机理类似，不同的是蜜蜂鳌针的刺入行为是无振动式机械刺入，其刺入力微小的原因主要有3点：1）鳌针尺寸较小，仅在1.75～1.86 mm范围内，因此刺入过程接触到的感知神经较少，从而痛感较轻;2）非光滑表面的存在有助于减小鳌针与皮肤间的接触面积;3）空气和液体可以进入到鳌针凹坑处起到润滑作用。蜜蜂鳌针的刺穿力取决于其尺寸大小及其表面倒钩的分布情况，构成了鳌针刺穿特性的影响功效机制，为仿生低阻力缝针的研制提供了理论基础。

现阶段学者廣泛开展了对无痛注射针仿生原型的研究，多集中在昆虫刺吸式口器非光滑结构刺入机理的研究;受微纳加工制备精度的限制，所构建的无痛注射针仿生模型（表面微纳结构）难以实现低成本制备，因此，仍需对自然界存在的典型的能够实现无痛刺入的仿生原型进行研究，揭示非光滑表面结构对减阻特性的作用机理，以期获取研制仿生无痛注射针的新原理与新方法，为仿生无痛注射针的研制提供重要的理论基础。

3 低阻力注射针头减阻机理分析

仿生无痛针头功效的产生机制并非是改变针头原有尺寸，而是将注射器针头设计成如条纹形、锯齿形和凹坑形等非光滑表面结构[28]（见图5），以此减小注射时针头与软组织间的摩擦阻力进而降低痛感。为研制出减阻效果优异的仿生注射针，国内外学者在理论研究、试验方法、制备技术等方面开展了大量研究。

在进行仿生针刺穿试验前，学者建立了仿生针及刺穿介质的几何模型及有限元模型，并对刺穿过程进行仿真模拟，通过刺穿介质的应力云图分析仿生针的减阻效果[24，29]，为仿生针的结构优化设计提供参考。有学者将不同表面的仿生针设计为几种结构参数不同的尺寸，利用正交试验设计方法进行刺穿试验，得出不同仿生刺穿过程中的刺穿阻力、减阻率及其影响因素[25]。此外，王京春等[11]利用痛感越强血压下降越明显这一生理特征，通过观察不同类型注射针刺入大鼠皮肤时其血压变化情况来验证仿生针的减阻效果。弯艳玲等[30]采用激光处理加工凹槽结构制备凹槽形仿生减阻针头，进行刺入仿真人体硅胶试验，得出凹槽形仿生针头具有一定的减阻效果，且减阻率与凹槽数量成正比，随着凹槽宽度增加刺穿阻力会出现峰值甚至大于普通注射针的刺穿阻力。这是由于随着凹槽深度的增加，仿真人体硅胶挤入针头凹陷处以此增大接触面积，从而增大摩擦阻力。有学者采用数控机床辊压成型制备出波纹形和锯齿形仿生针（见图6），并以猪肉作为刺穿软组织，根据试验结果得出波纹形仿生针头的减阻效果最佳[31]。MOHAMMAD等[32]通过观察蜜蜂鳌针设计了4种不同的针头，并利用3D打印技术制备塑料溶胶凝胶针头，研究结果表明仿蜜蜂鳌针的针头可以显著减小针头与穿刺介质间的刺穿力。王骥月等[25]以蝉上颚口针锯齿形结构为仿生对象，加工出仿生锯齿形非光滑结构，并通过研究锯齿宽度、锯齿间距对针头穿刺阻力的影响规律得到了回归方程，并获取了仿生锯齿形针头的最优结构参数。

由近年研究成果可知，仿生针头的减阻特性主要源于2个方面：1）非光滑表面的存在减小了针头与被穿刺介质间的接触面积，从而减小了摩擦阻力;2）非光滑表面的存在使得空气及液体进入到针头凹陷处，起到了润滑作用，减小了针头与皮肤间的阻力从而实现无痛注射。但是在研究过程中，学者进行刺穿试验时多采用与人体组织相差较大的硅胶作为刺穿介质，此过程忽略了液体的存在及影响。

激光加工具有操作简单、成本低的优点，但存在加工过程产生的金属屑残留在非光滑表面凹陷处，从而影响刺穿试验结果的问题，此外激光加工还会导致光滑注射针表面的油膜被破坏影响其减阻效果;辊压成型具有加工精度高、加工速度快的特点，适用于加工锯齿形与波纹形仿生针，其面临的主要技术难点是加工出的非光滑表面具有凸起，故需另行磨削，因此影响仿生针的精度，导致刺穿试验结果和减阻特性受影响。随着3D打印与微纳激光加工技术的发展，该技术可应用于仿生无痛注射针以提高其加工精度[33]。飞秒激光加工还可改变材料的润湿性，将亲水性变为疏水性，优化针头的减阻特性[34]。以上所述仿生针模型的设计与制备方法为仿生无痛注射针的研制提供了明确的指导思路，学者据此不断改进仿生无痛注射针的制备方法，以期获取工艺复杂度低、加工精度高、减阻减痛性能更加优异的仿生无痛注射针制备技术。

4 微针阵列材料的选择与制备

作为一种新型透皮给药系统，微针（microneedle）在其十分微小的体积上均匀分布了几十甚至上百个微型针头（见图7 a）），因其刺入患者皮肤时只到达表皮层而不触及感知神经，故具有微创、精确给药的优势，并能避免首过代谢并防止药物被胃肠道降解[35]，因此微针可为传统给药提供一种新途径。常用的微针阵列包括固体、空心和可溶性3种类型。被药物包覆的固体微针插入皮肤后可迅速将所需剂量的药物注入皮肤，由于其表面可涂覆的药物是有限的，因此只能注入少量药物[36]。空心微针可将药液注入至更深层皮肤，但存在制备工艺复杂及微针出口易被周围组织堵塞等问题[37]。可溶性微针作为一种新型的透皮给药系统，患者可在无专业医护人员帮助下自行使用，释放药物后溶解微针在几分钟内溶解，被皮肤完全吸收且不会产生对人体有害的尖锐物，因此得到广泛研究[38]。

微針材料的选择受到制备工艺的限制，现阶段已有较为完善的微电子制造技术，硅及其相关材料如多孔硅、氮化硅、氧化硅等是最常用的材料。然而，硅易碎的性质导致其在刺入患者皮肤后容易发生折断，且留在患者体内不易被取出，从而引发局部炎症甚至矽肺。聚合物因具有生物相容性被学者作为硅的代替材料广泛应用于微针阵列中[38]。水凝胶能够为包封功能性生物分子提供良好的基质，被视为制备微针的优异材料[40]。为了解决药物难以以可控方式持续输入患者体内的问题，学者研究了通过亲水聚合物的化学或物理交联制备的交联微针[41]。经皮肤渗透吸收体液后形成水凝胶的交联微针为包裹在微针中的药物或与水凝胶形成的微针层相结合的药物储层提供了运输通道，通过聚合物网络运输实现药物的持续释放。学者选取二醇双丙烯酸酯（PEGDA）作为硅的替代材料，通过标准的光刻印工艺制备PEGDAMNs，在PEGDA基底上的微针阵列可以用手指拉伸和挤压，而结构不会发生断裂或损坏[39]（见图7 b））。由于皮肤表面的不均匀性和皮肤弹性，可溶性微针很难完全插入皮肤，这可能导致微针中药物的递送不完全从而影响给药效果[38]。为此学者研制出一种双层DMNs，将药物仅封存在DMNs的尖端，使其在微针未完全插入皮肤时仍能被完全注入患者体内，还可避免微针贴片底部药物残留造成的浪费[42]。以上研究均可为仿生微针的制备提供新思路，未来研究可在微针表面加工仿生微结构以此减小微针刺入皮肤的阻力，降低患者痛感。目前微针的研究和应用已较为广泛，但仍面临诸多挑战，包括加工工艺复杂、加工精度难以控制、药物装载方法仍需改进等问题。

5 低阻力缝针研制前景分析

仿生无痛注射针的研制实现了注射针低阻力刺入皮肤，同样作为常用医疗器械的医用外科缝针也面临刺穿皮肤时阻力较大从而影响缝合效率、损伤软组织的问题，仿生无痛注射针减阻特性的实现为低阻力缝针的研制提供了重要的参考方向。常用医用外科缝针为曲形针（见图8），缝针刺穿软组织过程会对组织造成挤压变形从而产生应变能，进而造成组织断裂产生能耗，此过程会对组织造成一定损伤。据学者研究可知，缝针刺穿组织时的刺入力越大则能耗越大，对组织损伤越大，后期愈合过程中患者痛感越强。因此，低阻力缝针的研制就显得十分重要[43]。

目前关于低阻力缝针的研究较为缺乏，但已有学者在手术缝合针与软组织交互作用力学行为方面展开研究。学者在缝针刺穿软组织试验过程中，分别以不同的刺入速度与刺入角度进行测力，得出刺破力与针刺速度呈正相关，和刺入角度呈负相关;刺入速度与刺入角度相同时，圆形截面的缝针较三角形截面缝针的刺破力小[44-45]。CAPEK等[45]构建了缝合皮肤伤口的数学模型，并通过试验分析得出使皮肤牢固缝合在一起所需力最小。学者在模拟微创手术的缝合过程中发现，缝合力随针尖斜角增大而增大，随缝针曲率半径增大而减小[46-47]。WANG等[48]研究结果表明，针尖形状、三维结构参数与被刺穿软组织特性均是影响缝针与软组织间力学行为的因素，与圆形针尖相比，钝性针尖的刺穿阻力较大;刺穿阻力与缝针的直径成正比;脂肪层较皮肤与肌肉更容易被刺穿。仿生无痛注射针头功效作用机制和手术缝合针与软组织交互作用力学行为研究均可为低阻力缝针研制提供理论参考。

6 结 语

源于自然进化，生物为适应自然环境变化逐渐改变自身结构及表面材料以实现特定的功能特性。蚊子的刺吸式口器因其微小尺寸以及锯齿形结构而呈现出刺入人体皮肤的低阻特性，故能够无痛刺入人体皮肤;蝉的刺吸式口器上的锯齿形结构是其具有较强刺入植物表皮能力的重要因素;蜜蜂鳌针具有非常锋利的尖端和成梯度性分布的倒钩，因此其刺入人体皮肤的力仅为微牛级。这些具有低阻刺入动植物表皮的仿生原型，启发并促使学者研制出针头表面为凹槽形、锯齿形及条纹形等具有减阻性能的仿生无痛注射针。此外，微针作为一种新型经皮给药技术也得到学者的广泛关注和研究。但两者均存在一些亟待解决的问题，如仿生无痛注射针加工精度不高、在刺穿试验过程中多用与人体皮肤构造相差较大的硅胶作为刺穿介质、微针加工工艺复杂等。未来仿生无痛注射针的研制，仍需要在自然界中获取更为理想的仿生原型，研究其表面形貌结构特性和形态分布并揭示其刺入机理，获取构建仿生无痛注射针表面结构的新原理;同时要重视3D打印和激光微纳加工技术在制备仿生无痛注射针中的应用，研究其对减阻性能的调控机制与影响因素，以获取加工精度更高的制备技术。仿生无痛注射针头的出现将会打破病人排斥注射治疗的局面，让人们对注射的恐惧逐渐消失。基于仿生无痛注射针头减阻机理，可进一步对低阻力手术缝合针进行研究，将会较大程度上减轻缝合时对人体组织的造成损伤。

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