盐酸纳布啡超前镇痛对子宫肌瘤切除患者血清炎性细胞因子和免疫功能水平的影响

宋秀荣

（新乡市妇幼保健院，河南 新乡 453000）

子宫肌瘤切除术是临床常见的妇科肿瘤手术，其中开腹式的子宫肌瘤切除术由于手术创伤大、出血量多、时间长可引起术后机体强烈的应激和炎症反应，以及术后疼痛感，导致机体产生一系列的生理变化[1]。术后疼痛是开腹式子宫肌瘤切除术患者术后常见的临床症状，不仅会使患者身体遭受极大的痛苦，还会引起机体免疫抑制，导致患者术后免疫功能下降，引发感染等并发症，不利于患者术后的身体恢复[2,3]。因此，减轻患者术后疼痛感、 机体炎症反应和手术对机体免疫功能的不利影响对于子宫肌瘤切除术后患者的尽早康复尤为重要。盐酸纳布啡是临床上常用的一种阿片类镇痛药物，相比于芬太尼、 吗啡等具有镇痛效果明确、不良反应更少等特点，已被研究报道可用于老年开胸或骨折手术、子宫切除手术、肿瘤手术等的超前镇痛中[4,5]，但关于其应用于子宫肌瘤切除术的超前镇痛中及对患者术后免疫功能影响的研究报道尚未见文献报道。因此，本研究探讨盐酸纳布啡超前镇痛对子宫肌瘤切除患者血清炎性细胞因子和免疫功能水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2017 年 1 月-2019 年 12 月于本院妇科收治的择期行子宫肌瘤切除术的68 例患者作为研究对象。纳入标准：⑴符合第7 版《妇产科学》中子宫肌瘤的诊断标准[6]者；⑵美国麻醉医师学会 （American Society of Anesthesiologists,ASA）分级为Ⅰ~Ⅱ级患者；⑶均择期行开腹式切除手术治疗且自愿术后使用静脉镇痛泵者。排除标准：⑴术前1d 使用过麻醉性镇痛药、免疫抑制剂和非甾体类抗炎药者；⑵合并高血压、冠心病等心脑血管疾病患者；⑶合并恶性肿瘤、严重器质性疾病者；⑷对镇痛药物过敏、凝血功能异常者；⑸精神及认知异常者。此次研究经本院医学伦理委员会审批通过，患者均知情且自愿参与本研究。采用奇偶数法将68 例患者随机分为观察组 （34 例）和对照组 （34 例），比较两组年龄、 身体质量指数（Body Mass Index, BMI）、ASA 分级和肿瘤数目，无明显差异（P＞0.05），见表1。

1.2 方法 两组患者术前8h 禁进食、饮水，术前不使用镇静及抗胆碱能药。患者进入手术室后去平卧位开通其静脉通路，以监护仪实时监测呼吸、心率、血压、血氧饱和度等生命体征以及动态心电图监护，并采用脑电双频指数检测患者麻醉深度。麻醉前30min，观察组经静脉注射0.3mg/kg 盐酸纳布啡（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H201 30127），对照组则经静脉注射等量生理盐水。麻醉前15min，两组患者均采用咪达唑仑（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20067040）0.05~0.1 mg/kg、舒芬太尼（德国 IDT Biologika GmbH，注册证号 H20150126）0.4 μg/kg、丙泊酚（四川国瑞药业有限责任公司，国药准字H20030115）2mg/kg 和顺式阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869）0.1mg/kg 实施全麻诱导，术中采用丙泊酚 6mg/（kg·h）和舒芬太尼 0.2μg/（kg·h）持续静脉泵注，间断静脉注射顺式阿曲库铵0.3mg/kg进行麻醉维持，麻醉深度监测控制在40～60。在手术结束前10min 停止输注丙泊酚和舒芬太尼，术后待患者苏醒后，拔除气管插管，并连接和启用静脉镇痛泵。镇痛泵配方采用舒芬太尼1.0μg/kg·d-1，昂丹司琼 （齐鲁制药，国药准字H10970064）8mg/100ml，持续量2ml/h，单次负荷剂量2ml，锁定时间15min。本研究均由同一组妇科医师实施开腹式子宫肌瘤切除手术。

表1 两组患者基线资料比较

1.3 观察指标

1.3.1 静脉镇痛泵使用情况 记录和统计两组患者术后至静脉镇痛泵首次触发时间、 有效按压次数和术后1d 内舒芬太尼用量。

1.3.2 镇痛评分 分别于术后 1h、 术后 6h、12h、24 h 和 48h 采用视觉模拟 （visual analogue scale,VAS）评分[7]对评价两组患者疼痛程度，0-10 分表示无痛-剧痛，评分越高，表示疼痛感越强；采用Ramsay 评分[8]评价两组镇静情况，其中评价标准为：不安静烦躁为1 分；安静合作为2 分；嗜睡、听从指令为3 分；睡眠状态能被唤醒为4 分；呼唤反应迟钝为 5 分；深睡、呼唤不醒为 6 分。其中，1 分为镇静不满意，2-4 分为镇静满意，5-6 分为镇静过度。

1.3.3 炎性细胞因子 分别于术前1d、 术后6 h、12h、24 h 和 48 h，采集患者静脉血 3ml，经离心后取上清液，采用酶联免疫吸附法检测患者血清肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α, TNF-α）、超敏 C-反应蛋白 （hypersensitive?C-reactive protein, hs-CRP）、 白介素-6 （Interleukin-6, IL-6）水平，检测试剂盒均购自美国Beckman 公司，检测步骤严格按照试剂盒说明书上进行操作。

1.3.4 免疫功能 分别于术前 1d、术后 6 h、12h、24 h 和48 h，采集患者静脉血5mL，经乙二胺四乙酸（EDTA） 抗凝后，采用美国 BD 公司的 FACS Calibur 流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群CD3+、 辅助性 T 细胞 CD4+和细胞毒性 T 细胞 CD8+以及 NK细胞，计算 CD4+/CD8+，用美国 BD 公司的 CELL Quest 软件获取1×105个细胞进行分析，分别计数T 细胞亚群占比。

1.3.5 不良反应发生率 记录两组在治疗期间出现的皮肤瘙痒、恶心呕吐、呼吸抑制、尿潴留等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS18.0 软件统计和处理实验数据，计数指标用百分比（%）表示，行χ2检验；符合正态分布的计量指标采用均值±方差（±s）表示，行组间t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组静脉镇痛泵使用情况比较 观察组术后静脉镇痛泵首次触发时间高于对照组（P＜0.05），有效按压次数和舒芬太尼用量均低于对照组 （P＜0.05），见表1。

2.2 两组镇痛和镇静评分比较 观察组患者术后1h、6h、12h、24h、48h 的 VAS 评分和 Ramsay 评分均低于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 两组炎性细胞因子水平比较 两组术前1d 的血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后 6h、12h、24h、48h，观察组患者血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表1 两组静脉镇痛泵使用情况比较（±s）

表1 两组静脉镇痛泵使用情况比较（±s）

组别 首次触发时间（min）观察组（n=34）对照组（n=34）有效按压次数（次）舒芬太尼用量（μg）t P 173.45±20.71 139.36±22.58 6.488＜0.001 2.42±0.48 4.57±1.34 8.808＜0.001 20.47±3.43 26.35±3.29 7.214＜0.001

表2 两组VAS评分和Ramsay评分比较（分，±s，n=34）

表2 两组VAS评分和Ramsay评分比较（分，±s，n=34）

注：与对照组同时间点比较，*P＜0.05

时间点 组别术后1h术后6h术后12h术后24h术后48h观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组VAS 评分4.54±1.27*6.23±1.31 3.38±1.09*5.45±1.22 2.68±0.54*4.72±1.14 2.36±0.42*4.47±1.10 2.16±0.39*4.13±1.06 Ramsay 评分3.35±0.83*3.89±0.95 2.25±0.62*2.63±0.78 1.93±0.56*2.37±0.72 1.85±0.49*2.16±0.52 1.70±0.53*2.01±0.48

2.4 两组免疫功能指标比较 两组患者术前1d 的CD3+、CD4+、CD8+、NK 细胞比例和 CD4+/CD8+比较差异无统计学意义 （P＞0.05）； 术后 6h、12h、24h、48h，观察组患者的 CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+细胞比例均高于对照组（P＜0.05）；术后 12h、24h、48h，观察组患者的NK 细胞比例高于对照组（P＜0.05），见表4。

2.5 两组不良反应情况比较 观察组在治疗期间出现2 例皮肤瘙痒、3 例恶心呕吐、1 例呼吸抑制；对照组中发生皮肤瘙痒3 例、恶心呕吐3 例、呼吸抑制1 例； 尿潴留2 例。观察组不良反应发生率17.65%明显低于对照组的 26.47%（χ2=0.770，P＜0.05）。

表3 两组各时间点炎性细胞因子水平比较（±s，n=34）

表3 两组各时间点炎性细胞因子水平比较（±s，n=34）

注：与对照组比较，*P＜0.05

时间点 组别术前1d术后6h术后12h术后24h术后48h观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）14.75±2.41 15.16±2.12 19.14±3.19*23.52±2.58 20.55±3.27*25.72±3.60 21.85±4.27*27.64±4.43 20.17±2.37*25.89±2.68 2.12±0.78 2.07±0.74 2.93±0.82*3.74±0.86 3.38±1.01*4.53±1.25 3.96±1.36*5.23±1.82 3.28±0.97*4.69±1.04 IL-6（ng/L）15.32±3.18 16.07±3.24 18.78±3.82*22.52±4.26 21.18±3.68*25.23±3.74 23.25±3.98*28.41±3.64 22.58±3.17*27.23±3.50

3 讨论

子宫肌瘤是女性生殖器官中较为常见的一种良性肿瘤，子宫肌瘤切除术是治疗该疾病的有效治疗方式。但由于手术的创伤性不可避免地导致患者术后产生创伤疼痛感，还可引发身体应激反应、炎性细胞因子水平上升等，进一步增加术后并发症的发生风险，影响术后的身体康复[9]。因此，全面、有效的镇痛措施很有必要。超前镇痛是一种新的镇痛理念，主要通过阻止外周损伤冲动向中枢神经系统传递而达到减轻疼痛刺激和细胞免疫抑制的目的[10]，常在麻醉诱导之前实施。研究表明[11]，超前镇痛可明显减轻术后疼痛。并提高患者生活质量。盐酸纳布啡是临床上用于超前镇痛的药物之一，因其镇痛效果确切、不良反应少的优势已被应用于临床妇科手术中。

表4 两组各时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞变化比较（%，±s，n=34）

表4 两组各时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞变化比较（%，±s，n=34）

注：与对照组同时间点比较，*P＜0.05。本院健康人群的 CD3+、CD4+、CD8+、NK 细胞比例和 CD4+/CD8+分别为（66.49±5.26）%、（43.65±2.84）%、（23.54±3.47）%、（13.59±2.44）%、（1.40±0.23）。

时间点 组别 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK术前1d术后6h术后12h术后24h术后48h观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组65.85±6.71 64.26±5.82 59.74±6.29*53.92±6.08 57.85±5.27*51.72±5.39 56.23±5.50*50.54±5.46 62.85±5.58*55.72±6.09 40.12±5.78 39.87±5.24 36.58±5.02*34.42±4.96 34.17±4.28*31.05±3.84 33.38±3.45*30.13±3.06 35.58±5.18*32.26±4.83 26.25±3.08 26.43±3.24 25.36±2.42 24.92±2.96 24.18±2.46 23.73±2.38 23.27±2.41 22.85±2.34 24.29±2.88 23.73±2.84 1.45±0.28 1.53±0.24 1.42±0.22*1.32±0.25 1.51±0.18*1.39±0.20 1.46±0.21*1.30±0.24 1.49±0.28*1.37±0.21 17.92±2.08 18.07±2.14 16.58±2.32 16.45±2.26 14.18±2.18*12.73±2.14 13.05±2.19*10.16±2.10 14.18±2.01*12.03±2.13

本研究结果显示，观察组患者术后1h、6h、12h、24h、48h 的 VAS 评分和 Ramsay 评分均低于对照组，且观察组术后静脉镇痛泵首次触发时间高于对照组，有效按压次数和舒芬太尼用量均低于对照组，这证实了盐酸纳布啡的较好镇静与镇痛效果，并且能减少舒芬太尼的用量。纳布啡属于阿片类镇痛剂，与吗啡的结构相似，但镇痛效果更强，由于纳布啡不仅可作为κ 受体激动剂发挥起效快、持续时间长的强效镇痛效果，还可作为μ 受体拮抗剂使产生的呼吸抑制轻微且有封顶效应，进而发挥激动-拮抗双效作用，减轻患者机体对手术创伤的应激反应和术后疼痛感[12]。同时，本研究中观察组术后静脉镇痛泵首次触发时间高于对照组，表明观察组患者术后首次按压静脉镇痛泵的时间比对照组更晚，可见观察组患者术后疼痛感相比于对照组明显较轻，进一步说明盐酸纳布啡强效、持久的镇痛效果。

手术和麻醉药物可对机体产生生理刺激，引发其抗炎和促炎细胞因子失衡，激发体内的炎症反应[13]。炎性细胞因子介导的外周致敏和中枢致敏是造成子宫肌瘤切除术患者围术期疼痛的主要原因之一。本研究对术前和术后不同时间点炎性细胞因子检测的结果显示，两组术后TNF-α、hs-CRP和IL-6 水平相比术前明显升高，主要与本研究开腹式子宫肌瘤切除术对患者机体的创伤应激性所导致的炎症反应增加有关；且观察组术后6h、12h、24h、48h 患者血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平均低于对照组，可见纳布啡超前镇痛的应用明显减轻了机体炎症反应。IL-6 由NK 细胞和T 淋巴细胞产生，和TNF-α 均是手术后组织损伤引起炎症反应的重要因子[14]，其浓度高低与组织损伤呈正相关性，二者与hs-CRP 一起可反映机体的炎症反应状态。由于纳布啡作为外周κ 受体激动剂可阻断手术组织损伤和麻醉刺激引起的中枢致敏，减少神经内分泌及免疫系统细胞因子的分泌，从而抑制炎症反应，降低血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平。潘建华等[14]研究亦发现纳布啡对于妇科肿瘤开腹术患者机体炎症反应具有减轻作用，其与舒芬太尼联合应用具有较好的镇痛效果，还能减少不良反应的发生。本研究中两组治疗期间的不良反应无明显差异，且均低于贺军阳等[15]研究中的25%和51.79%，可见盐酸纳布啡可靠的安全性。

CD3+、CD4+、CD8+和 NK 细胞是外周血中重要的免疫活性细胞，其中T 淋巴细胞比例可反映机体细胞免疫功能状况，NK 细胞水平下降表明机体免疫功能受到抑制。因手术创伤和麻醉剂的使用可造成机体炎性细胞因子水平升高，引起微循环障碍和细胞免疫功能缺陷。本研究结果显示，术后6h、12h、24h、48h，观察组患者的 CD3+、CD4+和CD4+/CD8+细胞比例均高于对照组；术后 12h、24h、48h，观察组患者的NK 细胞比例高于对照组，提示盐酸纳布啡的超前镇痛可改善患者的细胞免疫功能，这主要是由于纳布啡可阻断不良刺激向中枢神经传导，发挥较好的镇痛效果，降低了机体的应激反应水平； 并且纳布啡能降低炎性细胞因子水平及炎性因子的释放，在抗炎的同时有效改善了机体的细胞免疫[16]。

综上所述，盐酸纳布啡超前镇痛应用于子宫肌瘤切除术患者中，可发挥较好的镇静、 镇痛作用，减少镇痛药用量，减轻术后炎症反应，并改善患者术后细胞免疫功能。