急性缺血性脑卒中伴脑微出血的危险因素分析 *

曹小丽，覃秋燕，龙晓弘

(广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁 530021)

脑微出血是脑实质基底节区或皮层下微血管破裂所致的一种亚临床损害，被认为是脑部小血管病的标志或淀粉样血管病变的表现之一[1]，在T2WI-梯度回波序列(GRE)或磁敏感加权成像(SWI)上表现为直径2～5 mm的卵圆形小灶性状均匀低信号或信号缺失，由于GRE和SWI的普及，使得脑微出血的关注度迅速升高，其被认为与卒中的发生和复发[2-4]、认知功能下降[5]、变性疾病[6-7]、全因死亡率[8]、抗血小板和抗凝药物的使用有关[9-10]，但由于症状隐匿不易识别，难以干预，危害性较大[11]。鉴于急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)与脑微出血的发生、发展有密切关系，本研究回顾性分析了AIS患者的一般资料，对其影响因素进行总结，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2019年5月于本院神经内科就诊且资料完整的198例AIS患者为研究对象，其中男116例，女82例；患高血压111例，糖尿病74例。纳入标准:(1)AIS诊断标准符合全国第4届脑血管病会议的标准；(2)起病7 d内首次或再次出现AIS且之前无严重残疾或认知功能损害；(3)改良Rankin评分(modified rankin scale，mRS)≤2分；(4)已行颅脑磁共振成像(MRI)常规及SWI扫描；(5)具有完整的临床资料；(6)经患者和(或)家属知情同意。排除标准：脑外伤、肿瘤、脑动脉瘤、动静脉畸形、严重心脏疾病、肝脏疾病、血液系统疾病和感染性疾病。根据是否有脑微出血分为脑微出血组和非脑微出血组。脑微出血组89例(44.9%)，其中男55例，女34例，平均年龄(51.87±16.72)岁；非脑微出血组109例(55.0%)，其中男61例，女48例，平均年龄(56.22±16.30)岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1资料收集

收集人口学特征、糖尿病及高血压病史、吸烟史等资料，记录入院后首次血清学检验结果，包括血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、肌酐、胱抑素-C(Cys-C)、尿酸、尿素氮、同型半胱氨酸(Hcy)。受检者均于清晨空腹取静脉血5 mL并分离血清，TC及TG测定采用氧化酶法，LDL-C、HDL-C测定使用化学屏蔽法，采用肌酐酶法测定肌酐，透射比浊法测定Cys-C，尿酸酶法测定尿酸，尿素酶法测定血清尿素氮，酶循环法测定Hcy，以上操作均在日立7600全自动生化分析仪上进行。

1.2.2MRI检查

SWI检查使用Siemens3.0T MR机(德国西门子公司)进行，设定重复时间及回波时间分别为27、20 ms，矩阵350×445，视野190×220，偏转150度，扫描层厚为1.2 mm，最终由6个原始的SWI层面重建为7.2 mm的最小信号强度投影层面。脑微出血影像学定义：SWI上所示脑实质内直径2～10 mm的均匀圆形低信号影，边界清楚，周围无水肿。除外大脑各动脉远端分支的小血管流空影、基底节区钙化灶和海绵状血管瘤。依照脑微出血解剖量表的标准图谱[3]记录皮层-皮层下、深部及幕下的数量。以上MRI测量由两名培训后的神经内科医师利用东软图像存储与传输系统完成。按脑微出血个数分为4级：0级，无脑微出血；1级，1～3个；2级，4～9个；3级，10个及以上。根据Fazekas量表将患者脑白质病变(white matter lesion,WML)分为4个等级：Fazekas 0级，无或1个WML信号斑点；Fazekas 1级，多个WML信号斑点；Fazekas 2级，病灶开始相互融合(桥形成)；Fazekas 3级，融合成大的病灶[12]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

与非脑微出血组比较，脑微出血组高血压、吸烟及饮酒比例，以及TG、肌酐、Cys-C和Hcy水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 AIS伴脑微出血的数量与分布

脑微出血组出现1～28个不等的微出血灶，共706个，病灶个数按好发部位分为：皮层-皮层下388个(54.96%)，深部168个(23.80%)，幕下150个(21.25%)。大部分病例在不同部位出现多个病灶，其中1级38例(42.70%)，2级30例(33.70%)，3级21例(23.60%)。

2.3 AIS伴脑微出血的危险因素

多因素logistic回归分析显示，高血压、肌酐、Cys-C、Hcy和WML分级是AIS伴脑微出血的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 AIS伴脑微出血的相关危险因素

2.4 AIS伴脑微出血严重程度与WML分级相关性

Spearman相关性分析显示相关系数r=0.48(P<0.001)，脑微出血与WML分级的严重程度有相关性，WML分级越高的患者，脑微出血分级更高，见表3。

表3 AIS伴脑微出血严重程度与WML分级相关性分析(n)

3 讨 论

脑微出血在不同群体中检出率有较大差异，在AIS中发生率约为34.0%[13]。本研究在198例患者中脑微出血检出率为44.9%(89/198)，再次证实在AIS患者中脑微出血是颇为常见的一种影像学改变。已知性别、高血压病史、高水平Hcy为脑微出血的危险因素[1]。本研究中AIS合并脑微出血与高血压、高WML分级、高Hcy血症、高Cys-C、高血肌酐水平等有关，与KESAV等[3]和KIM等[14]研究基本一致，但未发现与性别、年龄有明显相关性，可能与入选两组研究对象性别、年龄基本匹配有关。

有报道指出高血压病是脑微出血的强危险因素，脑微出血是高血压靶器官损害的标志之一[15-16]。本研究发现在AIS患者中，脑微出血组患高血压比例高于非脑微出血组，多因素logistic回归分析提示高血压为脑微出血的独立危险因素，证实高血压性脑微出血可能是AIS合并脑微出血的主要类型，与LYU等[16]研究结果一致,但其机制并不十分明确，鉴于和皮层-皮层下及幕下脑微出血相比，深部脑微出血与高血压病的关系更密切，与高血压脑出血好发于大脑半球深部(基底节区与丘脑)的特征一致，提示与高血压脑出血机制类似，深部脑微出血的病因可能为高血压性小动脉病变。LYU等[16]研究认为,与脑叶微出血相比，非脑叶区脑微出血与高血压的血压波动关系更密切，由于血压调节机制不同，与脑叶区的毛细血管比较，在血压异常情况下，非脑叶区的小动脉具有更高的粥样斑块和管腔狭窄的风险，长期血压偏高破坏小动脉内膜，形成玻璃样变性物质沉积于血管内引起脑小动脉玻璃样变、纤维素样坏死和动脉粥样硬化，进一步发展并破裂，产生微量出血经小血管壁漏出，另外血压增高使得小血管壁向外突出形成微动脉瘤破裂出血可能是脑微出血形成和发展的原因。

高水平的Hcy可损伤血管内皮，刺激炎性反应，影响高血压和卒中等疾病的发生、发展，是血管性疾病的重要危险因素[17]。本研究显示，高Hcy水平也与脑微出血的发生相关。但作用机制尚不明确，推测由于不能正常通过转硫化或甲硫氨酸循环途径代谢，Hcy在降解过程中会产生大量过氧化氢和超氧离子自由基，损伤血管内皮细胞；同时，暴露于高水平的Hcy中也会导致NO产生减少，内皮细胞介导的血小板抑制作用减弱，血小板更易黏附聚集，最终为血管性疾病的产生提供了条件。另外，自身硫化产生的活性氧(ROS)堆积及蛋白质的翻译后修饰，作用于细胞膜的不饱和脂肪酸，启动脂质链式反应，破坏细胞膜的完整性，引起细胞脱落死亡也是可能的机制[18]。

随着肾小球滤过率的降低，卒中的发生风险显著增高，有研究指出脑微出血与微量蛋白尿、肾小球滤过率有相关性[19-20]。本研究探讨了常见的肾脏功能血清学标志物与脑微出血的关系，发现脑微出血组血清肌酐和Cys-C水平较非脑微出血组高，多因素回归分析证实血清肌酐水平和Cys-C均为脑微出血的独立危险因素。二者均可反映肾小球滤过率，而Cys-C更为敏感，其为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由于Cys-C编码基因为管家基因，可在有核细胞中稳定表达，产量不受内源和外源因素影响，几乎全部被肾小管重吸收或分解，因此能敏感反映肾小球滤过功能。Cys-C可调节金属蛋白酶及半胱氨酸蛋白酶的生物活性，维持细胞外基质生成与降解的动态平衡，参与炎性反应，并在实验性动脉粥样硬化形成期间减少血管壁细胞外基质降解而导致血管壁重构，影响动脉粥样斑块的变化及稳定性[20-21]，因此Cys-C独立预测脑微出血的发生，说明其同样参与小血管病壁的动脉硬化过程，从而促进脑微出血的发生。

既往研究显示，在颅脑MRI影像学参数中，WML分级与脑微出血关系密切[1]，尤其是深部WML[13]。本研究探讨了脑微出血与WML分级的关系，发现脑微出血与WML分级的严重程度呈正相关，WML分级越严重的患者，脑微出血分级越高。由于WML与脑微出血同属脑小血管病变范畴，因此，可能存在类似的病理生理机制。

本研究证实了高血压、高Hcy水平和肾脏损害为AIS伴脑微出血的独立危险因素，脑微出血严重程度与WML分级呈正相关。但作为临床横断面研究，本研究存在如下局限性:(1)研究纳入的变量有限，样本量较小；(2)指出了一些常见危险因素与AIS伴发脑微出血的可能相关性，但未能深入探讨二者是否存在因果关系；(3)发现了肾功能损害在AIS伴脑微出血中的作用，但未能排除研究对象的糖尿病和高血压病史对肾脏功能的影响。

综上所述，AIS合并脑微出血危险因素众多，且大部分与脑血管疾病危险因素类似，但临床仍需要重视对脑微出血的筛查和更深入的研究。