多发性骨髓瘤化疗后合并肺部感染患者呼吸及炎症指标水平分析 *

褚娜利，张靖宇，郭 丽，张 华，范 洪△

(河北省沧州中西医结合医院：1.实验诊断科；2.血液科 061001)

多发性骨髓瘤(MM)是一种好发于中老年人的血液系统恶性肿瘤，以恶性浆细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白为特点，其病因复杂，起病隐匿，症状表现复杂且无特异性，多数预后较差[1-2]。由于大量的单克隆球蛋白分泌过多，抑制多克隆免疫球蛋白的产生，引起免疫功能下降，增加了感染机会[3]。感染是MM患者化疗后最常见的并发症[4]。有研究显示，老年MM患者诱导化疗期间感染发生率为 52.1%[5]，70岁以上患者感染率高达69.0%[6]。大量研究表明，感染是MM患者死亡的首要原因，同时也是患者接受自体干细胞移植后发生院内死亡的主要原因[7-8]。由于大量应用免疫抑制剂及抗肿瘤药物，使机体免疫功能和呼吸道防御能力降低，为致病菌的入侵创造了条件，故呼吸道感染率最高。因此，MM合并肺部感染患者的早期防治对预后有重要价值。目前有关MM患者化疗后合并肺部感染对呼吸及炎症指标水平的影响鲜有报道，本研究通过检测MM化疗后合并肺部感染患者的呼吸及炎症指标水平的变化，以期为临床早期防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2019年10月于本院行化疗的80例MM患者，其中40例化疗后发生肺部感染患者为感染组，根据肺部感染分级标准[9]，其中轻度感染10例，中度感染21例，重度感染9例；同期化疗后未发生感染的40例患者为未感染组。两组性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经过本院伦理委员会批准。病例纳入标准：(1)所有患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[10]中的诊断标准；(2)所有患者均完成化疗周期治疗；(3)肺部感染患者符合诊断标准[11]，如存在不同程度发热、咳痰、咳嗽等肺部感染临床症状，同时经胸部CT确诊为肺部感染。(4)患者及家属自愿参与本次研究并签署知情同意书。排除标准：(1)化疗前存在感染病史者；(2)临床资料不全者；(3)无法完成化疗周期者；(4)合并其他恶性肿瘤的患者。

表1 两组一般资料比较(n=40)

1.2 方法

采集研究对象空腹静脉血3～5 mL,待血液完全凝固后，以3 500 r/min离心5 min,分离上清液，采用化学发光法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平，使用西门子IMMULITE1000全自动免疫分析仪；采用免疫比浊法测定降钙素原(PCT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，使用日立7180全自动生化分析仪。所有检测过程严格按照仪器操作标准及试剂盒使用标准操作。使用肺功能检测仪(安科FGC-A+)检测呼吸功能指标，包括气道阻力(RAW)、共振频率(Fres)、气道平均压(Pmean) 和动态胸肺顺应性(Cdyn)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者呼吸及炎症指标水平比较

感染组RAW、Fres和Pmean明显高于未感染组(P<0.05)；Cdyn水平明显低于未感染组(P<0.05)，感染组患者PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6表达水平均明显高于未感染组(P<0.05)。见表2。

表2 两组MM患者呼吸及炎症指标水平比较

2.2 不同感染程度MM患者呼吸及炎症指标水平比较

感染组患者RAW、Fres和Pmean随感染严重程度加重而升高(P<0.05)，Cdyn水平随感染严重程度加重而降低(P<0.05)。感染组患者血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6表达水平随感染严重程度加重而升高(P<0.05)。见表3。

表3 不同感染程度MM患者呼吸及炎症指标水平比较

2.3 MM化疗后合并肺部感染患者病情严重程度与呼吸及炎症指标水平的相关性分析

经Spearman相关性分析显示，MM化疗后肺部感染患者呼吸指标，RAW、Fres及Pmean与感染严重程度呈正相关,Cdyn与感染严重程度呈负相关；炎症指标PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平与感染严重程度呈正相关,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 MM化疗合并肺部感染患者病情严重程度与呼吸及炎症指标水平的相关性

续表4 MM化疗合并肺部感染患者病情严重程度与呼吸及炎症指标水平的相关性

2.4 呼吸及炎症指标对MM化疗合并肺部感染的诊断效能分析

ROC曲线显示，呼吸及炎症指标对MM患者化疗后合并肺部感染均具有较高的预测价值，各指标之间的诊断效能差异无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

表5 呼吸及炎症指标对MM化疗合并肺部感染的诊断价值

图1 呼吸及炎症指标对MM患者化疗合并肺部感染的ROC曲线图

3 讨 论

MM由于正常功能的免疫球蛋白生成减少、细胞及体液免疫功能低下；同时化疗是MM患者的主要治疗手段，受化疗影响，尤其是激素的应用，患者的免疫功能明显降低，机体黏膜可能出现损伤，影响免疫屏障作用，为病原菌的入侵创造了条件，使患者极易发生感染[12]。感染部位以呼吸和泌尿系统为主，这些部位由于与外界直接接触，且本身有常驻菌存在，在各种易感因素作用下，极易引发条件致病菌感染。随着新药的应用，MM患者感染病原菌谱在不断扩大，提示新药可能增加 MM 患者的感染风险[13],同时，感染又能通过产生大量的早期细胞因子和活化恶性浆细胞上Toll样受体等不同病理学机制，促进病情进展，进而导致患者死亡[14]。呼吸及炎症指标水平的变化可反映机体免疫功能状态、肺部功能及肺部感染的严重程度[15]。目前有关化疗后肺部感染对MM患者呼吸功能的影响鲜有报道，本研究旨在探讨肺部感染患者呼吸及炎症指标水平的变化情况。

临床上常用于评价呼吸功能的指标包括RAW、Fres、Pmean、Cdyn[16],这些指标可有效反映机体肺部的氧代谢功能及由于感染而导致气流受阻的情况，其表达水平异常提示患者可能存在肺部感染，且异常表达水平一定程度上反映患者感染的严重程度[17]。本研究结果显示，感染组患者RAW、Fres和Pmean水平显著高于未感染组，Cdyn水平显著低于未感染组，感染组患者各项反映呼吸功能的指标均比未感染患者要差，并且重度感染患者明显差于中度及轻度患者，中度肺部感染患者明显差于轻度患者，说明MM化疗后肺部感染患者的肺功能受到一定程度的损伤，导致患者呼吸指标异常，同时提示这些呼吸指标可作为评估患者肺部感染严重程度的参考指标。

炎症相关细胞因子水平可反映机体的炎症状态，同时对评估肺部感染的严重程度有重要意义，其中PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6是评价呼吸系统炎症状态的常用指标[18]。有研究称血清炎性因子水平变化是评估MM患者病情、判断临床疗效的有效指标[19]。IL-6是一种多效性炎性因子，是由活化的免疫和基质细胞分泌的一种小分子蛋白质，在急性炎症反应和感染中处于中心地位，当炎症和感染减轻后则迅速下降。IL-6在多种疾病，如炎症、病毒感染、肿瘤和自身免疫性疾病及炎性反应开始时可被激活而大量释放入血，发挥抗感染、调节免疫反应的重要作用[20]。TNF-α升高可反映有局部和全身感染的存在,血清细胞因子水平变化有助于感染状态的判断[21]。PCT为降钙素前体蛋白，自身无激素活性，正常生理状态下体内 PCT水平极低，发生重症感染后炎症细胞、细菌内毒素释放增多，刺激单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞合成及分泌大量 PCT释放进入血液，引起PCT表达上调，且PCT表达不受机体免疫状况及激素影响，升高水平与炎症感染程度密切相关[22]。CRP是反映机体炎症感染的有效指标，对全身性感染具有较好的诊断价值。本研究结果显示，感染组患者PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6表达水平均显著高于未感染组，且PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6表达水平随感染严重程度加重而升高，说明MM化疗后肺部感染患者的机体免疫应激反应更为强烈,导致炎性因子持续生成,感染程度越严重，炎性因子的水平越高，提示炎性相关细胞因子可作为MM患者合并肺部感染的监测指标，且能够有效评估感染的严重程度。

综上所述，多种因素造成的免疫缺陷是MM化疗后发生肺部感染的重要原因，肺部感染可导致MM患者的呼吸指标变化，并可刺激机体PCT、hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子的高表达，提示呼吸及炎症指标可作为MM化疗后合并肺部感染的诊断、评估病情严重程度的重要指标。