局限性肾透明细胞癌预后相关模型的建立

张轩瑀,宿钟化,卜仁戈

(中国医科大学附属盛京医院,1.泌尿外科,2.妇科,辽宁 沈阳,110004)

肾细胞癌(RCC)是一种常见肿瘤，占所有癌症的3%。近20年来，世界范围内的肾癌发病率每年大致递增2%[1]。肾透明细胞癌(ccRCC)是一种常见的RCC，较乳头状细胞癌和嫌色细胞癌有更高的复发率、转移率及死亡率[2]。既往研究[3]显示肾透明细胞癌TNM分期1～4期的5年癌症特异性生存率分别为91%、74%、67%和32%。尽管肾脏相关手术可在一定程度上延长RCC患者的生存时间，但术后长期治疗效果并不理想，死亡率和复发率相对较高[4]。欧洲泌尿外科协会(EAU)指南[5-7]指出，术后预测系统、诺模图(Nomogram)可能较常规的TNM分期、Fuhrman分级对预后的预测更加准确。既往有一些RCC预后相关的Nomogram研究，但多数只纳入传统的临床信息，如肿瘤分期、分级等变量，并且仅关注模型的准确性，较少关注临床获益，从而无法全面评估模型的临床应用价值。本研究通过全面分析大样本ccRCC患者术后相关的临床资料，构建临床用于预测患者预后的预测模型，并使用决策曲线分析(DCA)等方法评估模型的预测价值，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 诊断标准

收集2013年1月—2017年12月本院行肾根治或肾部分切手术患者，术后病理为ccRCC。选取病理分期为T1N0M0、T2N0M0的患者。排除标准:非ccRCC患者;既往临床资料不全者;合并其他类型肿瘤者;多发RCC者;死于其他原因、术后接受过其他治疗者。

1.2 资料收集

收集的资料包括患者的年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、高血压史、糖尿病(DM)史、临床症状、全身症状、高脂血症、家族肿瘤史、D-二聚体、血清白蛋白、血清钙离子、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、贫血、术前肌酐、肿瘤大小、肿瘤分期和肿瘤病理分级。吸烟史定义为患者连续或累积的吸烟时间超过6个月[8];临床症状指肉眼血尿、腰痛和腹部肿块;全身症状指体质量减轻和发热;肿瘤分期参考国际抗癌联盟TNM分期标准;肿瘤分级根据1982年Fuhrman分类标准;肿瘤直径通过CT测量，分为≤4 cm、>4～<7 cm、≥7 cm;无病生存期(DFS)定义为术后至首次肿瘤复发转移、肿瘤原因导致死亡或随访结束的时间。所有患者术后2年内每3个月进行1次血常规、血生化检查及胸腹部CT检查，第3年开始每6个月复查1次，第5年后每年复查1次。

1.3 统计学方法

2 结 果

本研究共纳入526例患者，平均随访时间44个月;年龄<50岁151例(28.7%),50～<60岁179例(34.0%),60～<70岁177例(33.7%),≥70岁19例(3.6%);男335例(63.7%),女191例(36.3%),体质量指数为(22.2±1.4) kg/m2;有吸烟史53例(10.1%),有临床症状129例(24.5%),有副瘤综合征57例(10.8%),有高血压109例(20.7%),有糖尿病47例(8.9%),有高脂血症22例(4.2%),有家族肿瘤史11例(2.1%),有贫血140例(26.6%);D-二聚体正常477例(90.7%),异常49例(9.3%);白蛋白<40 g/L者119例(22.6%),≥40 g/L者407例(77.4%);血清钙离子为2.3 mmol/L(2.2,2.4),白细胞为7.8×109/L(6.2,9.4),中性粒细胞为4.1×109/L(3.1,5.3),淋巴细胞为1.8×109/L(1.5,2.2),血小板为228.0×109/L(190.5,272.5),术前肌酐为66.3 μmol/L(55.2,76.8);肿瘤病理分级Ⅰ～Ⅱ级460例(87.5%),Ⅲ～Ⅳ级66例(12.5%);T分期为T1期393例(74.7%),T2期133例(25.3%);肿瘤大小<4 cm者281例(53.4%),4～<7 cm者91例(17.3%),≥7 cm者154例(29.3%)。

526例患者中,43例出现终点事件(7.6%)。单因素分析显示年龄、临床症状、高血压病史、高脂血症、D-二聚体、白蛋白、贫血、术前肌酐、病理分级、肿瘤大小与预后相关(P<0.05)。多因素Cox比例风险回归用于构建预测模型，最终模型包括年龄、临床症状、贫血、D-二聚体、肿瘤大小。见表1、图1。

表1 预后相关危险因素的多因素分析

CI用于评价模型预测能力。本模型的CI为0.78,有较好的预测能力。本预测模型的校准曲线在理想模型下表现良好(图2A、B)。术后36、60个月的DCA见图2C、D。术后36个月时，此模型风险阈值为0.01～0.50时，净获益率大于0;术后60个月时，风险阈值为0.01～0.58时，净获益率大于0，有临床意义。

A:3年的吻合线;B:5年的吻合线;C:3年的决策曲线分析;D:5年的决策曲线分析。

3 讨 论

局限性ccRCC患者术后可能需要更长的随访时间，因此完善局限性ccRCC患者术后的预后评估，并针对性地建立完善的随访制度很有必要。目前ccRCC术后患者的预后判断仍主要基于TNM分期[10]。Nomogram作为一种可视化的、具有临床应用价值的医学预测模型，可以提供更加准确且个性化的预后评估。Nomogram可以客观评估新的预测变量。本研究选取的终点事件是DFS,即首次出现ccRCC相关的预后问题，这比传统的总生存时间(OS)更能准确地反映患者术后的恢复情况。

本预测模型经过良好的校准和临床获益评估后，最终Nomogram纳入5项预测因子:年龄、临床症状、贫血、D-二聚体和肿瘤大小。本研究认为临床症状与ccRCC患者预后有关，此结论在既往研究[6-7,11]中存在争议，这可能是因为病情较轻的患者往往无明显的临床症状。既往研究[7,11]表明贫血、肿瘤大小、年龄与ccRCC患者预后有关，与本研究结果一致。本研究中D-二聚体与ccRCC预后相关。既往研究[12]认为血液高凝状态与肾癌预后有关。D-二聚体作为常见的纤维蛋白原降解产物，可用于评估纤溶系统活性。ERDEM S等[13]研究表明，D-二聚体水平升高预示肾癌患者预后更差。

FRANK I等[7]认为钙离子与预后相关。钙离子作为胞内信号分子，参与调控细胞的增殖和凋亡，同时在肿瘤细胞中也有类似作用[14]。本研究中，并未发现钙离子与细胞增殖、凋亡的关联，这可能是2个研究的观察结局有差异所致。本研究的单因素分析中，白蛋白是预后相关危险因素。白蛋白可参与调节癌细胞系的增殖[15],同时低蛋白血症与人体防御机制减弱相关[16]。既往研究[17-18]表明，血清白蛋白和RCC患者的预后有明显关联，且白蛋白水平越低，患者预后越差。全身炎症反应与肿瘤预后的关系已有相关探讨[19],许多恶性肿瘤的发生、进展与感染、慢性炎症反应有关[20]。HU H等[21]研究发现，术前中性粒细胞和淋巴细胞比值可作为RCC术后患者预后的潜在预测因子。本研究中纳入的炎症相关细胞并未发现与预后相关，这可能与选取患者的纳入排除标准不同有关。本研究中发现贫血和白蛋白水平是与预后相关的危险因素，而这2项指标也被认为与慢性炎症相关[20]。

既往有研究建立Nomogram来评估RCC患者预后，其中KARAKIEWICZ P I等[11]的Nomogram较为经典且广为引用。KARAKIEWICZ P I等的研究用于评估RCC患者术后的肿瘤特异性生存，其研究纳入2 474例患者，经单因素和多因素Cox回归分析后，最终的Nomogram包括了肿瘤分期、Fuhrman分级、肿瘤大小和临床症状，预测准确性为89%。但该研究纳入变量较少，只分析传统的肿瘤学特征，并未纳入其他可能与预后有关的变量。YAYCIOGLU O等[22]研究非转移性RCC患者的无复发生存情况，发现年龄、性别、存在放射性淋巴结、临床症状、肿瘤大小和临床分期是预后相关预测因子，其最终构建的Nomogram的CI为0.747,其模型的预测能力与本研究模型接近。

本研究全面分析大量ccRCC术后患者相关的临床资料，构建临床相关的用于预测患者预后的Nomogram,并使用DCA等方法评估模型的预测和临床应用价值。本研究的局限性:① 本研究为单中心的回顾性研究;② 某些指标并无公认的分类截点，可能会产生误差。因此，后续仍需要采用具有统一标准的多中心、大样本的前瞻性队列研究来进一步验证和完善本模型。

综上所述，本研究通过分析患者人口学资料、实验室检查、肿瘤学资料，构建了准确度较高且有临床获益的Nomogram,用于评估患者的无病生存情况，可为ccRCC患者术后随访及疾病干预提供参考。