金粟兰属植物化学成分和药理作用研究进展

孙贵萍，冯树慧，晏 晨

(1贵州中医药大学，贵州 贵阳 550000；2安顺市人民医院，贵州 安顺 561000)

中药具有悠久的用药历史，资源丰富，蕴藏着丰富的化学结构多样性和生物活性多样性信息，是创新药物的重要来源，例如抗疟低毒特效药青蒿素即是从传统药用植物黄花蒿中分离得到。另外，我国对中药发展也非常重视，2015年12月第一部传统中医药的国家法律《中医药法(草案)》审议通过；2016年2月颁布的《中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)》明确提出到2020年中医药产业成为国民经济重要支柱之一；将加强中医药科学研究作为重点任务之一。都表明中医药振兴发展迎来大好时机。基于此，本文对多穗金粟兰属植物近年来的研究情况进行总结。

从历代本草及民间防病经验来看，金粟兰属植物具祛风散寒、强骨舒筋、活血散瘀、去肿止痛等功效。金粟兰科植物叶子多为四片对立，长于顶端，因此而得名“四块瓦”“四大天王”“四叶对”等。常用以治疗跌打损伤、瘀血肿痛、风湿性关节炎、疖疮肿毒等疾病。该属资源的种类丰富、蕴藏量大，具有较高的开发利用的价值[1]。

1 化学成分

金粟兰科植物在全球有5个属，大概有70多种，主要分布于亚洲的温带和热带，国内约有13个种和5个变种，主要产于华南及西南地区[2]，可供药用的该属植物共有8种，大多以全草入药，具有祛风散寒、舒筋强骨、活血散瘀、消肿止痛之功效，通常用于治疗跌打损伤、瘀血肿痛、风湿性关节炎等疾病，被《中国药典》或地方中药材标准收载[3-7]。该属植物在国内的17种分别是金粟兰C.spicatus(Thunb.)Makino，银线草C.japonicusSicb，天目金粟兰C.tianmushanensisK.F.Wu，鱼子兰C.elatiorLink，丝穗金粟兰C.fortuneiA.Gray)Solms-Laub，多穗金粟兰CmulistachysPei，台湾金粟兰C.oldhamiSolms Laub，安徽金粟兰C.anhuiensisK.F.Wu，全缘金粟兰C.holostegius(Hand.Mazz.)Pei et Shan，宽叶金粟兰C.henryiHems，四川金粟兰C.sesilfoliousK.F.Wu，及己C.serratus(Thunb.)Roem.et Schult，狭叶金粟兰C.angutifoliusOliv，草珊瑚Sarcandraglabra(Thunb)Nakai(分布于长江以南)，毛脉金粟兰C.holassegius(Hand.-Mauz.)Pei et Shan var.trichanenrus K.F.Wu，石棉金粟兰C.holastegius(Hand，-Mazz.)Pei et Shan var.shimianensis K.F.Wu，台湾及己C.serratus(Thunb.)Roem.et Schult.var.Taiwanensis K.F.Wu，华南金粟兰C.sessilifoliusK.F.Wu var.aus-tro-sinensis K.F.Wu。

近年来对于金粟兰属植物研究较多的是银线草、及已以及宽叶金粟兰。其他品种也有研究。近年来很多科学家对该属植物的化学成分进行了研究总结。2008年曹聪梅等[8]对金粟兰科金粟兰属植物进行了综述，已报道从该属植物共分离得到68个化合物，化学结构类型较多，所分离得到的化合物萜类居多，香豆素及香豆素苷类、酰胺、有机酸、甾体及甾体皂苷等，其中倍半萜烯类化合物51个。以及表1中近年来从该属植物分离得到的化合物。从文献报道来看，该植物中发现的化合物数量萜类较多，研究热点是倍半萜二聚体类的大环化合物。图1(第11页)是一些具有代表性化合物的结构。

表1 近年来金粟兰属的新化合物 Tab.1 Compounds in Chloranthus plants discovered in recent years

续表1

1.1 萜类

1.1.1 倍半萜类

从金粟兰属植物宽叶金粟兰[36]中分离得到5个新的和7个已知的倍半萜，其中5个新化合物分别是 (5S，6R，8S，10R)-6- hydroxyeudesma-4(15)，7(11)-diene-12，8-olide (1)，6a-hydroxyeudesma-4(15)，7(11)，8(9)-triene-12，8- olide (2)，8，12-epoxy-1b- hydroxyeudesma-4(15)，7，11-trien- 6-one (3)，12-oxochloraniolide A (4)，and (4a)-8-hydroxy-12-norcardina-6，8，10-trien- 11-one (5)。安徽金粟兰[12]全株植物中分离得到6个新倍半萜类化合物(1-6)，其中分离得到26种已知化合物(7-32)。Chlorantolide A (1)是第一个具有5，6-Seco-germacrane型结构的化合物的倍半萜类，而phacadinane E (2)是一种罕见的4，5-塞科-钙粘烷(4，5-seco-cadinane-type)型的化合物。安徽金粟兰[39]中分离得到两个新的新型倍半萜 9a-hydroxycurcolonol和3a-hydroxy-4-deoxy-5- dehydrocurcolonol。从金粟兰属植银线草[16]中分离得到6个新化合物 chlorajaponols A-B，chlorajaponols C-D，chlorajaponol E和chlorajaponol F。从宽叶金粟兰[21]中分离得到10个倍半萜和5个双倍半萜，其中化合物2，8，9，10 首次从金粟兰属植物中分离得到。从金粟兰属植银线草[14]中分离得到化合物sesquiterpenoid，chlorajapodiolide，9-seco- eudesma-9，4，8，12-dilactone，一种新的倍半萜类 chlorajapotriol ， 一种新的林丹型倍半萜二聚体 chlorajaponilide I。从银线草[41]中分离得到2个新化合物1β，10β-dihydroxy-eremophil-7，8-dien-12，8-olide和化合物 8，12-epoxy-1β- hydroxyeudesm-3，7，11-trien- 9-one (2)。4-7是首次从该属植物中分离得到4α-hydroxy- 5α(H)-8β-methoxy-eudesm-7(11)-en-12，8-olide (4)，neolitacumone B (5)，和两个已知的 monoterpenes，(3R，4S，6R)- p-menth-1-en-3，6-diol (6)和(R)-p-menth-1-en-4，7-diol (7)，以及分离出两种新的[31]倍体类化合物chlojaponols A -B。从金粟兰属植物草珊瑚[34]中分离得到5种新的倍半萜类化合物，包括2种林丹类化合物(1-2种)和3种芳香烃类化合物(3-5种)。shizukaol B[20]，Sarglaperoxides A (1) 和SChloranerectuslactone V[44]、arglaperoxides B[35]、及己中分离得到3个新的倍半萜(5-7)[46]、chlorajapolides F-I[50]。

从金粟兰属植物鱼子兰[51]中分离得到3个新化合物，分别是 (1R，4R，5R，8S，10R)- 1-hydroxy-4-methoxy -eudesm -7(11)-en-12，8-olide (1)，1aH，5b-H，6aH，7aH-4b，10b，15- trihydroxyaromadendrane和化合物(1S，4S，5S，6R，7R，10S) -1， 4-dihydroxymaaliane。从金粟兰属植物多穗金粟兰[48]中分离得到4个乙烯基倍半萜类化合物，Et-(3R)-3-羟基丙烯内酯Ⅲ和多甾酮A-C。从丝穗金粟兰[52]中分离得到具有18元三酯环的新型林丹倍半萜，即chlorafortulide。此外，还有从金粟兰[55]中分离得到5个新的倍半萜chlospicates A-E。

图1 代表性化合物的结构及名称Fig.1 Structures and names of representative compounds

1.1.2 二萜类

从金粟兰属植物台湾金粟兰[24]中分离得到12种新的二萜类化合物，即chlorabietins A-L。从金粟兰属植物及己中分离得到5个新的拉波丹二萜，即serralabdane A-E，以及两个N-二萜(3，4)[38]。以及从银线草[57]中分离得到5种新的林丹二萜类，chlorajaponilides A-E，从多穗金粟兰[48]分离得到的萜类化合物8，9-seco-lindenane以及4个愈创木脂二萜类化合物 。四川金粟兰[37]中分离得到14个新的二萜类sessilifols A N (1-14)， 3个相关的新正二萜(15-17)以及从华南金粟兰[40]中分离得到三萜类化合物(3)和一个新的环烷型二萜类化合物(4)。从金粟兰属植物安徽金粟兰[12]中分离得到一个新的环烷型二萜类化合物 。宽叶金粟兰[41]中分离得到两个新的烯-皮马烷(1和2)，8个新的恩比烷(3-10)二萜ent-pimarane (1-2)，8个新的萜类化合物即ent-abietane (3-10)。

1.1.3 半萜内酯类

金粟兰属植物银线草[14]中分离得到Rosmarylchloranthalactone E(月桂酰氯萘内酯E)以及chlojaponilactone A[49]，该化合物是首次从该种植物中分离到的一种eudesmane型倍半萜内酯，以及从该植物中[56]分离得到的8个新的内酯类化合物ChlorajacpolesA-E，ChloaJAPosidde，Chloajaponol，Chloaeudoolide。从金粟兰属植物鱼子兰[47]的乙醇提取物中分离出6种乙烯利型倍半萜内酯chlorantholides(A-F)。

1.1.4 倍半萜二聚体类

从金粟兰属植物全缘金粟兰[9]中分离得到一个新的二聚倍半萜 Chlorahololide A和Chlorahololide B， Serratustones A和 B具有新的碳骨架，代表了两种不同类型的倍半萜类化合物的二聚模式。从金粟兰属植物银线草[10]中分离得到5种新的二聚体倍半萜，shizukaols E-I。从金粟兰属植物银线草[22]中分离得到一种新的林丹型倍半萜二聚体，chlorajaponilide I (3)。从金粟兰属植物银线草[25]中分离得到8个新的林丹倍半萜二聚体Chlojapolides A-H和11个已知的类似物以及3种新的林丹型倍半萜二聚体[29]，分别是chlorajaponilides F-H (1-3)。此外，还从银线草[31]中分离得到4个新的林丹型倍半萜内酯，Chlojaponilactone F-I。从金粟兰属植物及己[32]中分离得到一种新的倍半萜二聚体Shizukaol D。 从金粟兰属植物四川金粟兰[40]中分离得到两个新的二聚体型倍半萜类化合物chlorasessilifols A and B。台湾及己[46]中分离得到两个倍半萜二聚体(1-2)。从金粟兰属植物丝穗金粟兰[58]中分离得到5种新的林丹烷倍半萜二聚体 (1-5)。从金粟兰属植物金粟兰[59]中分离得到两种新的林丹倍半萜二聚体辛辣素A和B(1和2)，即是spicachlorantins A- B。

1.1.5 四萜二聚体

从金粟兰属植物银线草[11]中分离得到1种四萜二聚体，绝对二聚体氯酚内酯A(Chlorahololide A)及shizukaols C和F[23]，台湾及己[13]中分离得到一种新的半萜二聚体Chloraserrone A。从金粟兰属植物丝穗金粟兰[15]中分离得到3种不同的四萜二聚体fortunoids A- C (1-3) 。

1.1.6 其他萜类

从金粟兰属植物银线草[22]中分离得到的chlorajapodiolide被鉴定为结构独特的8，9-seco-eudesma-9，4，12，8-二萜倍半萜酮类，是第一个天然产生的8，9-二萜酮倍半萜类。chlorajapodiolide被认为是一种新的具有稀有氢过氧基的林丹-倍半萜二聚体C-5。从银线草[30]中分离得到具有6/5/5/5/5/3六环骨架的两个新的C25萜类化合物，包括一个γ内酯环和两个四氢呋喃环，hitorins A(1)和B(2)。

1.2 酚类化合物

从金粟兰属植物安徽金粟兰[12]的全株植物中分离到9个酚类化合物。其中1-3是新化合物，7和13是两种新的天然产物。此外，银线草[19]中分离得到水苏酚F以及台湾金粟兰[30]中分离得到间苯三酚-二萜化合物 Chlorabietols A-C。

1.3 醇苷类化合物

从金粟兰属植物金粟兰[27]中分离出一种新的苯乙烷二糖苷和一种新的苯丙基二糖苷，1-烯丙基-3-甲氧基-4-[芹菜酰(1，2)-葡萄糖吡喃酰氧苯]。

1.4 其他化合物

从金粟兰属植物全缘金粟兰[9]Chlorahololides B (2)鱼子兰[42]中分离得到4个化合物(chloranthones A-D)，以及该属植物银线草[43]中分离得到具有1，3-二氧六环键的新型林丹倍半萜二聚体Chlojapolactone A。从多穗金粟兰分离鉴定了7个化合物，分别为：12(S)，15-二羟基Labda-8(17)，13E-dien-19-oc酸(1)，henrilabdane B(2)，(3)1β，8β-二羟基-eudesman 3，7(11)-dien-8α，12-Olide(4)，多茎内酯E(5)，棕榈酸(6)，胡萝卜甾醇(7)， (1R，4S，5R，8S，10S)-zedoalactone A 和莪术内酯A和多茎内酯D-F (multistalactones D-F，还有从金粟兰属植物全缘金粟兰[18]中分离得到8个林丹二聚体，胆碱内酯A-H。

2 药理活性

金粟兰属植物具有祛风散寒、强骨舒筋、活血散瘀、去肿止痛等功效。常用于治疗跌打损伤、瘀血肿痛、风湿性关节炎、疖疮肿毒等疾病。现代研究发现，从金粟兰属植物中分离得到的化合物萜类种类繁多，药理活性广泛，可作为酶的调节剂，有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗HIV-1、增强免疫以及神经保护等方面的作用。

2.1 神经保护作用

徐建等[12]发现萜类化合物shizukanolide H具有较强的神经保护的作用，其机理主要是通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)活性降低PC12细胞凋亡，同时激活Akt蛋白激酶信号通路，从而对神经起到保护作用。

2.2 抗疟活性

周斌等[15]从金粟兰属植物丝穗金粟兰中分离得到3个倍半萜二聚体， 其中，化合物fortunoid A和化合物fortunoid B被检测到具有中等的抗疟活性，其化合物A 的抗疟活性IC50数值是10.2 μM±0.37 μM、化合物B的IC50数值是0.5 μM±0.01 μM(1 μM=1 μmol/L)。

2.3 酶调节剂

酶调节剂治疗疾病的关键在于调节与疾病有关酶的活性、干预酶参与的生化反应过程，从而发挥临床治疗作用。

胡荣宽等[19]发现从金粟兰属植物银线草中分离的倍半萜二聚体类化合物shizukaol F可以激活AMPK，并在体外和体内调节葡萄糖代谢，通过刺激葡萄糖转运蛋白4 (GLUT-4)膜易位，增加分化C2C12肌管的葡萄糖摄取。此外，王奎武等[27]发现该植物中分离得到的2个化合物可在一定程度上抑制酪氨酸酶活性，化合物spicaoside 的IC50值为15.4×103μM以及化合物1-烯丙基-3-甲氧基-4-(1-2)-吡喃葡萄糖基氧基苯的IC50值为29.1×103μM。

2.4 抗肿瘤活性

据文献报道，金粟兰属植物的多个品种中分离得到的化合物有被检测到具有抗肿瘤活性，例如从金粟兰属植物银线草[16]、宽叶金粟兰[21]、台湾及己[32]等植物中分离得到具有抗肿瘤活性的化合物。

卓志国等[16]发现化合物Shizukaol C对肿瘤细胞株MGC 803、HepG 2和HL-60的增殖有明显抑制作用，IC50分别为4.60 μM±1.05 μM、3.17 μM±0.66 μM、1.57 μM±0.27 μM。宽叶金粟兰[21]中发现具有倍半萜，其中化合物curcolonol、shizukaol B和shizukaol C有较强抗乳腺癌转移活性。朱恒瑞等[32]研究该属植物中分离得到的化合物Shizukaol D的生物活性，发现该结构能减弱Wnt信号通路，降低内源性Wnt基因的表达，降低β-连环蛋白的表达，从而抑制肝癌细胞的生长。

2.5 抗炎活性

据文献研究表明，金粟兰属植物多个品种中分离到具有抗炎活性的成分，例如从台湾及己[13]、银线草[16，25，28，43，54]、丝穗金粟兰[52]、台湾金粟兰[24]、多穗金粟兰[45]、宽叶金粟兰[20，26]、毛脉金粟兰[18]、华南金粟兰[37，40]、草珊瑚[34-35]等植物中都有分离得到具有抗炎活性的化合物。该属植物中分离得到的具有抗炎活性的化合物居多，其抗炎机理多数是经过诱导NO生成而产生抗炎活性[34-35]，如台湾及己[13]中分离的化合物Chloraserrtone A就是通过诱导NO生成而产生抗炎作用。

2.6 抗菌活性

从金粟兰属植物多个品种中发现具有抗菌作用的成分，据文献调研发现从狭叶金粟兰[39]、银线草[23.31]、宽叶金粟兰[41]、草珊瑚[35]等植物中分离得到具有抗菌活性的化合物。康天辉等[23]从银线草中分离得到的Shizukaol C和Shizukaol F在体外对多种植物病原真菌(腐霉、疫霉、肉毒杆菌、啤酒炭疽、鸡链格孢早疫霉和黑麦草)有抑制生长的作用(最低抑菌浓度为4～16 μg/mL)。李晓华等[31]发现化合物Chlojaponilactone H有抗菌活性，对菌核病菌的抑制率为82.61%。此外，谢春峰等[41]发现从该属植物中分离的多个化合物能抑制白色念珠菌从酵母向菌丝的转化。

2.7 HIV-1的抑制作用

据文献报道，从金粟兰属植物银线草[29]中分离得到的化合物被检测到能抑制HIV-1复制，化合物1、2、5和9的EC50值为3.08～17.16 μM。这4种化合物对两株耐NNRTI的HIV菌株的抑制作用与对野生型HIV-1的抑制作用相同。此外，方平雷等[57]发现从银线草中分离得到的5个新萜类化合物和11个已知化合物中，化合物Shizukaol B抗HIV活性最好，Shizukaol B对HIVwt、HIVRT-K103N和HIVRT-K103N的EC50值分别为0.22 μM、0.47 μM和0.50 μM。

3 结论

金粟兰属植物分布广，种类多，植物资源丰富，目前仅研究了其中一部分，并且还有不断的新物种发现。从化学成分上来看，萜类是其最主要的化学成分，多为环状，结构变异很大，部分化合物在原有基础上打开了一部分环状结构或在原有的基础上形成新环以形成新化合物，且目前研究热点是倍半萜二聚体类的大环结构，其结构复杂，药理活性广泛，值得进一步研究。另外，其他异戊烯基衍生物如倍半萜、二萜、三萜等作为新生物活性单体也不断在该属植物中被发现，也是研究金粟兰属植物时的另一侧重点。此外，金粟兰属作为一个有多种生物活性的植物群体，其化学成分和生物活性有待于进一步研究，一方面可以指导金粟兰属资源的合理利用，另外一方面也有助于发现更多可治疗各类疾病的先导化合物。