PTX3在系统性硬化症患者血清中含量及血管病变中的意义

李红艳，汪晓平，杨 林，何晶晶，刘爱京

(1.南京医科大学附属江宁医院 风湿免疫科，江苏 南京 211100；2.河北医科大学第二医院 风湿免疫科，河北 石家庄 050000)

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是以微血管闭塞、器官组织进行性纤维化及免疫学异常为特征的自身免疫性病[1]，目前尚缺乏评估其血管病变的血清检测指标。正五聚蛋白3(pentraxin 3, PTX3)是近年新发现的急性期反应蛋白，其肽链末端可与成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2, FGF2)等结合参与炎症[2-3]，同时抑制FGF2在内皮细胞上的血管生成活性，间接发挥抗血管生成的作用[4-6]，而二者比值的平衡可能是维持血管病变稳定状态的因素之一。本研究主要将探讨PTX3在SSc疾病评估中意义，同时筛选SSc血管病变的危险因素，为临床SSc疾病监测、早期治疗及预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2016年6月至2017年7月在河北医科大学第二医院风湿免疫科住院的SSc初治患者37例为病例组，男5例，女32例，平均年龄(46.4±13.4)岁，病程24.0(33.6)个月。所有患者均符合2013年EULAR/ACR SSc分类标准[7]。随机选取同期健康体检者31例作为对照组，男4例，女27例，平均年龄(46.58±12.91)岁。两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2分组标准

1.2.1疾病活动分组 按疾病活动指数分为活动组(活动指数≥2.5)及非活动组(0≤活动指数<2.5)，其中活动指数是2016年欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组(The European Scleroderma Trials and Research group, EUSTAR)对SSc患者病情活动程度的修正指数[8]，总分为10分，以分值2.5为截点，≥2.5即代表疾病活动。

1.2.2肢端溃疡分组 据患者病程中有无出现肢端溃疡(digital ulcer, DU)，分为DU组和无DU组，其中DU定义为在手指掌侧近端指间关节指褶线以远，出现直径至少为2 mm的表皮及真皮缺损。

1.2.3肺动脉高压分组 参照2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会肺动脉高压诊断和治疗指南[9]，按超声心动测量的肺动脉收缩压估测肺动脉收缩压力(systolic pulmonary artery pressure, sPAP)分组：无肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)：sPAP≤30 mmHg(1 kPa=0.133 mmHg)；轻度PAH：30～50 mmHg；中度PAH：50～70 mmHg；重度PAH：>70 mmHg。

1.3观察指标 记录患者相关临床资料，包括：病程、mRss总积分(total skin score, TSS)、甲襞微循环检测总积分(nilfold capillary total score, NCTS)、PTX3、FGF2、总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-G)、C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)。

2 结 果

2.1PTX3、FGF2水平比较 病例组血清PTX3、FGF2水平均高于对照组(P<0.05)，疾病活动组PTX3水平高于非活动组及对照组(P<0.05)，非活动组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；而FGF2水平仅在活动组与对照组升高(P<0.05)，见表1～2。

2.2血管相关病变分组中PTX3、FGF2、PTX3/FGF2水平比较 DU组PTX3、PTX3/FGF2水平高于无DU组(P<0.05)，PAH组PTX3、PTX3/FGF水平高于无PAH组(P<0.05)(因病例组PA均<50 mmHg，故仅分为有无PAH两组)，而两组FGF2水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3～4。

表3 DU分组血清PTX3、FGF2、PTX3/FGF2水平比较

表4 PAH分组血清PTX3、FGF2、PTX3/FGF2水平比较

2.3PTX3与临床指标相关性分析 病例组血清PTX3水平与CHOL、LDL-G、NCTS呈正相关(P<0.01)，而与年龄、病程、TSS、CRP、ESR等均无明显相关性(P>0.05), 见表4，图1～3。

图1 PTX3与CHOL的相关性 图2 PTX3与LDL-G的相关性 图3 PTX与NCTS的相关性

表4 PTX3与各指标的相关性分析

2.5SSc患者合并PAH危险因素分析 以SSc患者是否合并PAH为应变量，以CHOL、LDL-G、NCTS、PTX3、PTX3/FGF2为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果发现PTX3/FGF2、LDL-G水平升高是SSc患者合并PAH的危险因素，见表5。

表5 SSc患者合并PAH危险因素分析结果

3 讨 论

PTX3是含有381个呈不对称结构的氨基酸分子，结构的复杂性促成了其多样的生物学特性。近来Meta分析发现SSc患者血清PTX3水平明显高于健康对照[10]。也有研究提出PTX3是SSc发生DU的预测因素及诊断PAH的生物标志物[11-12]，提示PTX3在SSc血管病变的评估中具有一定价值。但也有文献报道PTX3升高的患者更易出现肺间质纤维化，与血管表现未见统计学相关性[13]。

本研究中SSc患者与对照组相比，血清PTX3值明显升高，且病情活动者更为显著。分别对DU组及PAH组比较发现血清PTX3水平均高于阴性对照，进一步分析PTX3/FGF2的变化，发现二者比值在DU、PAH组中均升高，提示PTX3参与SSc血管病变过程。这可能与PTX3分子肽链N端高亲和识别及结合FGF2，既可阻断PI3K/AKt信号通路，间接减弱血管内皮生长因子(VEGF)分泌，又能使依赖激活状态纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的内皮细胞增殖通路MAPKs/ERKs受影响，从而扮演抗血管生成因子的角色有关[14-16]。因此，二者的平衡或许可被用作评价抗/促血管生成活动的因素。

甲襞微循环检测作为一种反应末梢微循环的最常用辅助手段，且具有操作简单无创等优势，故在SSc早期诊断中应用越来越广泛[17]，积分越高代表微血管病变越严重。在本文中我们发现SSc患者血清PTX3与NCTS具有正相关，进一步表明PTX3确与SSc患者末梢微循环障碍有关联。

在本研究中我们还分别对SSc患者合并DU、PAH的可能危险因素进行Logistic回归分析，结果提示PTX3/FGF2升高是PAH的危险因素，故我们认为PTX3可能作为预测SSc患者血管病变之一PAH的一个有价值的生物学标志物。与NC联合评价SSc患者末梢循环更有助于对临床疗效及预后进行总体评估。

另外，本研究中患者血清PTX3值与CHOL、LDL-G呈正相关，提示PTX3也与脂质代谢紊乱有关。而有研究通过免疫组化染色检测发现在动脉粥样硬化损伤部位确有高表达PTX3，沉积在病变部位导致血管原位急性反应，影响凝血纤溶机制及血栓形成，加速动脉粥样硬化进程[18-20]。

本文尚有以下许多不足之处：研究为小样本数据，未能检测到重度肺动脉高压患者，且由于有创及费用高无法通过右心漂浮导管证实，后期需进一步补充病例及数据；另外未进行追踪随访以比较同一患者病情活动变化、新发DU、PAH或治疗前后的PTX3水平，无法评价PTX3对预测血管病变的特异及灵敏度，因此尚需要大样本随访研究，并采用适当方法深入探究PTX3在SSc病变如信号传导通路等方面的机制。

综上，SSc患者血清PTX3水平明显升高，并与病情活动有关，且PTX3及PTX3/FGF2可能是SSc患者发生PAH的独立危险因素。做为判断SSc疾病活动及评估血管损伤的血清学标志物之一，PTX3的特异性具有潜在的临床应用价值，有助于疾病的临床监测及预后评估。当然SSc血管病变发病机制复杂，多种细胞因子参与其中，PTX3在SSc血管病变中的具体作用机理及意义尚有待于进一步大样本系统研究。