视神经脊髓炎谱系疾病合并结缔组织病临床分析

谢嘉仪，陈小青 ，周明宣，叶励超

福建医科大学附属第二医院 1风湿免疫科 2神经内科，福建泉州 362000

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是以反复发作的视神经炎(optic neuritis，ON)和长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)为特征的一种自身免疫相关的中枢神经系统脱髓鞘病。NMO患者血清及脑脊液中水通道蛋白4抗体(aquaporin- 4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)的发现，提示NMO是不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的一种疾病实体[1- 2]。NMO的诊断标准发生了改变，并且提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的概念[3]，包括：(1)NMO；(2)NMO限定型(特发性单发或复发性LETM、复发性或双侧同时发生的ON)；(3)亚洲视神经脊髓型MS；(4)系统性自身免疫病相关的ON或LETM等；(5)伴有NMO特征性脑部病灶的视神经炎或脊髓炎，它们的发病机制和临床特点与NMO相似，AQP4-IgG可为阳性或阴性，部分病例最后可能发展为NMO。随着对该疾病谱研究的不断深入，诸多研究显示，AQP4-IgG阳性的NMO与NMOSD没有确切的生物学差异，AQP4-IgG阳性的NMOSD常最终发展为NMO，且NMO与NMOSD的免疫治疗策略无差异。因此，2015年NMO诊断国际专家组更新了NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO和NMOSD统一命名为NMOSD[4]。近年来，随着对自身免疫病研究的不断进展和自身抗体检测的广泛开展，临床工作中发现，NMODS常合并结缔组织病(connective tissue desease，CTD)或CTD相关自身抗体阳性，有研究显示高达20%～30%的 NMOSD患者伴有自身免疫疾病，约40%的 NMOSD患者单纯存在自身抗体阳性而无自身免疫病[5]。本研究收集2015年1月至2020年2月于福建医科大学附属第二医院住院治疗的 NMOSD患者的病例资料，将其分为合并CTD与不合并CTD组，旨在探讨合并CTD的NMOSD(NMOSD-CTD)的临床特征，为临床工作提供帮助。

对象和方法

对象福建医科大学附属第二医院2015年1月至2020年2月收治的 NMOSD患者70例，其诊断均符合Wingerchuk等[4]制定的2015年NMOSD国际共识诊断标准，其中单纯NMOSD 54例，合并CTD者16例，占22.9%。NMOSD-CTD组中干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)10例(10/16，62.5%)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis，SLE)3例(3/16，18.8%)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)1例(1/16，6.2%)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)2例(2/16，12.5%)。SS诊断满足2002年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)提出的分类诊断标准[6]，SLE诊断满足1977年ACR提出的分类诊断标准[7]，RA诊断满足2010年ACR提出的分类诊断标准[8]。UCTD指根据当今已知的各种CTD诊断/分类标准和检查手段，难以归类于某种特定的CTD。

方法将患者分为单纯NMOSD组(n=54)和NMOSD-CTD组(n=16)，记录两组患者的性别、发病年龄、就诊年龄、发作次数、病程、首发表现、颅内病灶部位、脊髓受累情况、治疗前扩展残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS)评分、 AQP4-IgG阳性率、其他自身抗体阳性率以及糖皮质激素(glucocorticoid，GC)冲击治疗效果等资料，分析比较两组在流行病学及临床特征等方面是否存在差异。

结 果

合并CTD的NMOSD患者的临床特点16例NMOSD-CTD患者中87.5%(14/16)为女性，仅12.5%(2/16)为男性；合并SS的比例最高(10/16，62.5%)；诊断时序43.75%(7/16)两者同时确诊，37.5%(6/16)以NMOSD为先，18.8%(3/16)以CTD为先；首发表现为ON者占50.0%(8/16)，脊髓炎者(transverse myelitis，TM)占43.8%(7/16)，最后区综合征者6.2%(1/16)；15例患者行AQP4-IgG检测，均呈阳性，全部患者血清中均可检测出特异性/非特异性自身抗体；14例患者接受头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，78.6%(11/14)存在颅内病灶，其中6例累及侧脑室周围，3例累及大脑半球白质，累及胼胝体和中脑导水管周围者各1例；11例行脊髓MRI检查，90.0%(10/11)显示病灶，均为颈段脊髓和/或胸段脊髓受累，未见累及腰段患者(表1)。

表1 NMOSD-CTD患者的临床特点

续表1

合并与不合并CTD的NMOSD患者临床特点比较

一般资料：两组患者性别、就诊年龄、发病年龄、发病次数、病程之间差异均无统计学意义(P均>0.05)。

首发表现：54例单纯NMOSD患者中，有53.7%(29/54)以ON为首发表现，37.0%(20/54)表现为TM，7.4%(4/54)表现为最后区综合征，1.9%(1/54)表现为急性间脑综合征；而NMOSD-CTD组，首发表现为ON者占50.0%(8/16)，TM者占43.8%(7/16)，最后区综合征者占6.2%(1/16)，两组间首发症状差异无统计学意义。无论是否合并CTD，首发表现均以ON多见，TM、最后区综合征次之，而急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征这3个核心症状少见。

颅内病灶部位：在单纯NMOSD组，44例患者行头颅MRI检查，31例(70.5%)显示颅内受累；NMOSD-CTD组14例行头颅MRI检查，11例(78.6%)具有颅内病灶，两组差异无统计学意义，两组病灶分布差异无统计学意义，均以侧脑室周围分布居多。

脊髓受累：在单纯NMOSD组，43例接受脊髓MRI检查，81.4%(35/43)提示脊髓受累，NMOSD-CTD组11例接受检查，90.9%(10/11)显示脊髓受累，差异无统计学意义。两组脊髓受累节段均为颈段和/或胸段，未见累及腰段脊髓。

头颅和脊髓同时受累：在单纯NMOSD组，38例患者同时完善了头颅和脊髓的影像学检查，其中52.6%(20/38)提示颅内病灶和脊髓同时受累，NMOSD-CTD组同时完善检查的为9例，66.7%(6/9)提示颅内和脊髓病灶同时存在，两组差异无统计学意义。

血清/脑脊液AQP4-IgG：单纯 NMOSD组47例患者行血清/脑脊液 AQP4-IgG检测，70.2%(33/47)呈阳性；而 NMOSD-CTD组15例行血清/脑脊液AQP4-IgG检测，均为阳性(13/13，100%)，其血清/脑脊液AQP4-IgG阳性率显著高于单纯NMOSD组(P=0.009)。

血清ANA、抗SSA抗体、抗Ro52抗体：单纯NMOSD组27.9%(12/43)患者ANA阳性(滴度1∶100～1∶320)，5.6%(2/36)抗SSA抗体阳性，11.1%(4/36)血清抗Ro52抗体阳性；而NMOSD-CTD组100%(16/16)患者ANA阳性(滴度1∶100～1∶1000)，68.6%(11/16)抗 SSA抗体阳性，62.5%(10/16)血清抗Ro52抗体阳性，上述3种自身抗体阳性率均显著高于单纯 NMOSD组(P<0.001)。

治疗前EDSS评分：采用扩展残疾状态量表进行评分，单纯 NMOSD组EDSS评分≥6分者为12例(22.2%)，而NMOSD-CTD组 EDSS评分≥6分者为8例(50.0%)，显著高于单纯 NMOSD组(P=0.035)。

GC冲击治疗效果：单纯 NMOSD组29例接受GC冲击治疗，其中18例(62.1%)治疗有效，而NMOSD-CTD组，13例接受GC冲击治疗，7例(53.8%)有效，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

关于NMOSD与CTD的关系，有诸多争议。临床上遇到NMOSD-CTD患者时，NMOSD的各种表现经常被认为是CTD系统损害的一部分，即CTD的神经系统并发症，但在长期的临床实践过程中笔者发现，在这类患者中，许多NMOSD先于CTD发病，起病时以NMOSD症状为多，而CTD症状相对少见。本研究16例 NMOSD-CTD患者，诊断时序6例以NMOSD为先，7例两病同时诊断，仅3例以CTD为先。另外，本研究NMOSD-CTD组患者AQP4-IgG 100%阳性。有报道只有合并 NMOSD的CTD才会出现血清/脑脊液AQP4-IgG阳性，单纯CTD病例尚未发现有AQP4-IgG阳性者[9]，故目前的证据更倾向于支持NMOSD是与CTD同时发生的一种病理状态，而并非CTD的血管病变或其他并发症的说法[10]。本研究显示在NMOSD-CTD组中，以合并SS者居多(10/16，62.5%)，该结果与以往的报道相符[11- 12]，这可能与AQP4、AQP5的表位扩散假说有关：人类泪腺、涎腺组织中存在与AQP4相似的AQP5亚型，二者有50%的共同序列，人类免疫系统攻击这个序列，导致二病共存[13- 14]，也正是因为这个共同序列的存在，使合并SS的NMOSD更易检出AQP4-IgG，提高了诊断率，故在NMOSD合并各类CTD中，合并SS所占的比例最高。

有研究显示，NMOSD-CTD与单纯 NMOSD的性别比例差异有统计学意义，前者女性比例显著高于后者，这与SS、SLE等CTD本身好发于女性的流行病学特点有关[15]。本研究NMOSD-CTD组的女性比例确实较单纯 NMOSD组呈现增高趋势(87.5%比81.5%)。

2015年NMOSD诊断标准国际共识[4]提出NMOSD的6个核心症状：视神经炎、 急性脊髓炎、最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征。本研究无论是否合并CTD，首发表现均以ON多见，TM、最后区综合征次之，而后面3个核心临床特征少见，故而在临床工作中这类少见情况易被忽略，应提高警惕。本研究还尝试对两组首发表现为ON者的视力损伤程度进行比较，但样本量较小及部分患者视力情况记录欠详，未发现差异。

文献报道脑导水管旁、侧脑室周围、丘脑等为NMO颅内损害的常见受累区域，此亦为NMO与MS差别之一[16]。本研究两组颅内病灶的分布差异无统计学意义，均以侧脑室周围分布为主，与上述报道提到的病灶高表达区一致，由此可见，NMOSD在颅内病灶的分布上有一定规律，充分掌握其特征性有利于其诊断及与MS相鉴别。NMOSD的脊髓受累节段以颈段和胸段为主[17]，本研究收集的病例均未见累及腰髓者。两组之间的脊髓受累情况，包括受累例数及节段分布差异均无统计学意义。

AQP4-IgG是诊断NMOSD的特异性抗体，据统计，其特异性和敏感性分别为91%和73%[13]，正是该抗体的发现将NMO与MS区分开，并提出 NMOSD的概念，本研究即有1例合并SS的长病程患者曾误诊为MS，最终完善AQP4-IgG检测才得以修正诊断。本研究NMOSD-CTD组AQP4-IgG阳性率显著高于单纯NMOSD组，这与以往一些文献报道的AQP4-IgG阳性率在两组间比较差异无统计学意义[18]的结果不一致，可能与临床上CTD患者出现NMOSD相关症状时，诊断该病对于AQP4-IgG的依赖有关。不排除漏诊一些血清学AQP4阴性的NMOSD-CTD简单当成CTD的神经系统症状或误诊为MS及其他疾病的可能，提醒在临床工作中即使AQP4-IgG呈阴性仍应警惕二病共存的情况[19]，提高对于NMOSD的认识，减少漏诊、误诊。

NMOSD患者亦可能单纯合并CTD相关自身抗体阳性而无CTD[5，20]，本研究统计入组患者血清ANA、抗SSA抗体、抗Ro52抗体检出情况，结果显示合并CTD组的上述血清自身抗体检出率显著高于单纯NMOSD组，自身抗体是诊断CTD的基础，该结果符合实际情况。单纯NMOSD组接受上述抗体检测的患者中，仅27.9%血清ANA阳性，抗SSA抗体阳性和抗Ro52抗体阳性的比例分别为5.6%和11.1%。这些自身抗体的检出进一步提示NMOSD与自身免疫性疾病某些尚不明确的联系，更加支持NMOSD是一种具有遗传倾向的体液免疫疾病的说法[1]，此外，上述非特异性自身抗体的存在也提示需警惕未来有进展至合并CTD的可能性，因此临床医生在NMOSD的诊疗过程中，需注意筛查血清自身抗体，及时对可能合并的CTD做出诊断，及时干预，以延缓疾病进展。

EDSS是根据中枢神经系统的8个功能系统而制作，在MS病情评估方面应用最为普遍，目前也将其广泛应用于NMOSD的神经功能受损严重程度的评价。对本研究纳入的所有患者进行EDSS评分显示，NMOSD-CTD组不能独立行走(EDSS评分≥6分)者比例显著高于单纯NMOSD组，该结果与Yang等[18]研究报道的合并CTD的NMOSD患者EDSS评分高于不合并CTD患者的结果相符，均提示NMOSD-CTD的患者神经功能缺损更严重。但是EDSS评分与NMOSD病灶累及部位、发作次数、恢复情况、病程密切相关，虽本研究统计两组疾病在上述资料间的差异无统计学意义，但合并CTD组的病程及发作次数均有高于单纯NMOSD组的趋势，未来有待增加样本量进一步证实。

目前尚无关于NMOSD-CTD治疗的大数据研究，无论是否合并CTD，急性期应用GC冲击治疗都是目前一线治疗[21]。本研究在GC冲击治疗后1个月，结合患者临床表现及治疗前后EDSS评分进行疗效评估，统计NMOSD-CTD和单纯 NMOSD组接受冲击治疗的有效率分别为53.8%、62.1%，差异无统计学意义。若激素治疗效果不佳，还可以考虑行血浆置换、静脉注射大剂量丙种免疫球蛋白等治疗方法。缓解期则以续贯(免疫抑制)、对症、康复治疗为主[22]。目前推荐用于续贯治疗的一线免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等，本研究患者在GC冲击治疗结束后给予的免疫抑制剂以硫唑嘌呤应用最多，也有少数使用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯及环磷酰胺。此外，目前越来越多的证据表明利妥昔单抗可以用于NMOSD急性期的诱导治疗及缓解期维持治疗[23- 24]，具有疗效好、安全性高等优点[25]，但其价格较为昂贵。本研究仅单纯NMOSD组有2例患者应用利妥昔单抗(1例在急性期使用、1例在缓解期因应用吗替麦考酚酯效果不佳改用利妥昔单抗)，都取得较好疗效。

本研究系回顾性分析，存在一定程度的局限性，包括样本量较小及部分数据缺失，未来进一步扩大病例数，进行前瞻性随访，有望提供更有价值的信息。但研究结果对于临床工作仍具有一定的指导意义，有助于提高临床医生对于NMOSD-CTD的认识及警觉性。

综上，NMOSD易合并CTD，两者为并存疾病，其中以SS最常见。合并CTD的NMOSD的血清或脑脊液AQP4-IgG检出率、血清自身抗体检出率明显高于单纯 NMOSD，神经功能的缺损更为严重，应引起临床医生警惕。