肝动脉化疗栓塞术联合经皮射频消融术治疗中晚期肝癌的临床疗效评价

付卫东，尚靖智

(1.庆阳市人民医院肿瘤外科，甘肃 庆阳 745000；2.庆阳市人民医院内分泌科，甘肃 庆阳 745000)

肝癌是临床高发的肿瘤之一，该病起病隐匿，进展快，预后差，严重制约着我国人口质量的提高，同时也给国家造成沉重的经济负担[1]。2015年我国恶性肿瘤流行病学调查显示，肝癌发病率为26.92 10万，居恶性肿瘤第四位[2]。目前，肝癌的治疗主要有手术切除、射频消融、动脉栓塞、放化疗、分子靶向药物治疗等，由于该病早期临床症状不明显，多数患者发现时已进展至中晚期，对于不可切除的中晚期肝癌，少数患者术前通过综合治疗可使肿瘤体积一定程度上缩小，甚至获得手术切除机会，但对多数患者，仍以动脉栓塞、局部消融等手段的序贯综合治疗为主，提高患者的生活质量，延长患者的生存时间为目的[3-4]，为此，本研究采用肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)联合经皮射频消融术(percutaneous radio frequency ablation，PRFA)治疗中晚期肝癌患者，探讨其临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2015年4月～2018年1月在我院诊治的83例中晚期肝癌患者作为研究对象，按照就诊顺序随机分为对照组和观察组，对照组47例，观察组36例。对照组男29例，女18例，年龄44～71岁，平均(58.4±4.6)岁，根据巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期[5]：B期24例，C期15例，D期8例；肿瘤部位：右叶22例，左叶18例，左右叶7例；瘤体直径：14例<3 cm，23例3～5 cm，10例>5 cm；病灶数：单个27例，多个20例；观察组男21例，女15例，年龄41～70岁，平均(56.6±4.1)岁，根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期：B期20例，C期11例，D期5例；肿瘤部位：右叶16例，左叶14例，左右叶6例；瘤体直径：11例<3 cm，19例3～5 cm，6例>5 cm；病灶数：单个21例，多个15例；两组患者的性别、年龄、分期、部位等一般资料的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

诊断标准：参照中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2017年发布的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[6]中的诊断标准，所有纳入研究的患者均行影像学及组织病理学检查。

纳入标准：①符合上述诊断标准的患者；②无肝外转移或门静脉癌栓者；③肝功能Child-Pugh分级A级或B级患者；④预计生存时间>3个月；⑤纳入研究的患者同意目前治疗方案并签署治疗知情同意书且具有较好的依从性。

排除标准：①肝功能严重障碍，Child-Pugh C级者；②凝血功能异常且无法纠正者；③门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；④合并严重心脑血管疾病、糖尿病、高血压、呼吸衰竭、多器官功能衰竭等疾病控制不佳者；⑤肾功能不全者；⑥精神心理疾病患者无法配合治疗者。

1.2治疗方法：两组患者给予必要的休息、吸氧、止痛、保肝、能量支持等对症支持治疗；对照组给予肝动脉化疗栓塞治疗，观察组给予肝动脉化疗栓塞治疗4～6 d后再行经皮射频消融治疗。肝动脉化疗栓塞治疗步骤：采用股动脉Seldinger穿刺方法，将碘化油15 ml与表阿霉素30 mg充分混匀后缓慢推注瘤体供血动脉内，接着在瘤体局部注入顺铂40 mg，术后检查瘤体血供是否消失。射频仪使用德国Berchtold公司生产的Elektrotom HiTT106型，患者取左侧卧位，超声定位后常规消毒皮肤，麻醉起效后将射频功率从80 W每隔1 min调升15 W直至140 W，根据定位将电极针头插入瘤体，瘤体较大时选择不同角度多次穿插，根据瘤体大小决定射频消融时间，针头周围组织的碳化程度控制消融范围，一般将瘤体周围0.5～1.0 cm范围内的肝组织碳化，超声检测消融处组织的密度，是否存在动脉期强化现象，以保证治疗效果。治疗后定期监测血常规、凝血功能、肿瘤标志物、肝肾功能、电解质、心电图等。

1.3评价指标：治疗结束2个月后观察患者血清甲胎蛋白(AFP)含量变化，AFP下降率=(转阴患者数+AFP值降低>50%患者数)/本组总例数×100%；采用欧洲癌症研究与治疗协会等在2000年发布的实体瘤的疗效评价标准[7](Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)进行评价，共分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和进展(PD)，总有效率(RR)=(CR例数+PR例数)/本组总例数×100%，疾病临床控制率(DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/本组总例数×100%。不良反应使用2003年美国国立癌症研究所等发布的《通用不良事件术语标准》3.0版[8](Common Terminology Criteria Adverse Events Version 3.0，CTCAE v3.0)，分为1～5级，1级：轻度不良事件，2级：中度不良事件，3级：重度不良事件，4级：威胁生命的不良事件，5级：与不良事件相关的死亡。随访并统计两组患者总生存期(Overall Survival，OS)，所有患者随访最少1年或截止至患者死亡，总生存期规定为患者从开始治疗至任何原因致使患者死亡的时间。

2 结果

2.1两组患者血清甲胎蛋白水平的变化情况：对照组患者治疗后转阴患者数为15例，AFP值降低>50%患者数为11例，其AFP下降率为55.32%(26/47)；观察组患者治疗后转阴患者数为21例，AFP值降低>50%患者数为8例，其AFP下降率为80.56%(29/36)；两组间AFP下降率相比较，差异有统计学意义(χ2=1.873，P=0.011)。

2.2两组患者的临床治疗效果：对照组患者总有效率为57.44%，观察组为77.78%，两组相比较，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者疾病临床控制率为80.85%，观察组为88.89%，两组相比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗后两组患者临床疗效的比较[例(%)]

2.3两组患者的总体生存情况：观察组患者中位生存时间为22.4个月，1年累积生存率为79.4%；对照组为14.8个月，1年累积生存率为57.8%；两组患者累积生存率相比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

注：TACE+PRFA组即观察组，TACE组即对照组图1 两组患者累积生存率曲线

2.4两组患者不良反应的发生情况：两组患者均未出现5级(与不良事件相关的死亡)不良反应。4级(威胁生命的不良事件)不良反应对照组患者中出现1例白细胞减少，2例血小板下降，观察组中1例血小板下降，1例肝功能损害。观察组血小板下降总不良反应发生率为72.22%，与对照组的78.72%相比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者发生不良反应的比较[例(%)]

3 讨论

肝癌来源于胃黏膜上皮细胞的突变，对于其发生的诱因及分子机制尚不完全清楚，多数学者认为其诱因与肝炎病毒的感染、周围环境的恶化、不健康饮食、误食被黄曲霉素污染的食物、长期服用抗癫痫药物、过量饮酒等相关[9]。目前，可选择用于治疗中晚期肝癌的方法较为局限，血管栓塞是近些年临床使用较多的方法之一，包括TACE和肝动脉栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)[10]。正常肝脏血供的1/4来自肝动脉，3/4来自于门静脉，而肝癌组织95%以上血供来自肝动脉[11]，因而，通过阻断肝动脉的方法即可阻断肝癌肿瘤的血供，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。临床治疗中TACE的药物以顺铂、表阿霉素、多柔比星、丝裂霉素等居多，TACE因其创伤小、安全性高、疗效明显等优点已在临床上广泛使用，其原理是经导管向肝癌组织的供血动脉输入化疗药物后用栓塞剂栓塞致癌缺血组织坏死，从而达到治疗肿瘤的效果[12-13]。近些年，一些临床医生尝试将TACE、PRFA联合使用治疗肝癌也证实有效，PRFA技术是在影像引导下经皮肤穿刺直达瘤体，将射频电极针插入瘤体组织，通过发射高频微波产生热能，使瘤体局部温度迅速升高直至组织变性、凝固、坏死。

本研究表明，TACE联合PRFA治疗肝癌患者2月后检测AFP值，观察组患者治疗后转阴患者数为21例，AFP值降低>50%患者数为8例，其下降率为80.56%(29/36)，而AFP是肝癌血清标志物，说明TACE联合PRFA对肝癌有良好治疗效果。谷顺通等学者将TACE与碘油吡柔比星乳剂联用治疗原发性肝癌，研究组患者治疗后AFP的水平为(423.74±10.58)g/L，明显低于对照组的(469.13±10.22)g/L[14]，这与本研究结果相一致。从临床治疗有效率来看，TACE联合PRFA的77.78%明显高于对照组的57.44%，疾病临床控制率88.89%也明显高于对照组的80.85%；观察组患者治疗后以完全缓解患者居多，占观察组总数的41.67%，而对照组以部分缓解的患者居多，占对照组总数的42.55%。说明TACE联合PRFA治疗后，部分患者的瘤体缩小、甚至完全坏死，疾病进展显著缓解。两组患者的生存状况也存在明显差别，生存时间观察组患者优于对照组，观察组的中位生存时间为22.4个月，对照组仅为14.8个月；1年累积生存率为79.4%，对照组1年累积生存率为57.8%，两组患者累积生存率相比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示TACE联合PRFA能改善患者生存状况，延长生存时间。国内的一些研究显示，TACE术后Meta分析结果显示巴塞罗那B期(BCLC-B期)肝癌患者1年、2年、5年的生存率分别为 38%～78.2%、5%～55.6%和0～27.9%[15]，可见，TACE能够延缓肿瘤进展，提高患者生存率。另有研究表明，TACE联合序贯微波消融术(microwave ablation，MWA)治疗早期肝癌的总有效率为61.5%，疾病控制率为84.2%，中位无进展生存期为7.3个月(范围2.3～34个月)，说明TACE序贯MWA治疗早期肝癌疗效可靠[16]。治疗结束后两组患者均出现5级(与不良事件相关的死亡)不良反应，4级(威胁生命的不良事件)不良反应对照组患者中出现3例,观察组中2例,虽然两组患者均出现4级不良反应，但所有4级不良反应的患者在早期给予及时有效干预后未进一步发展。孙玉等学者使用TACE联合肝癌射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)治疗肝癌患者效果显著，未见严重不良反应出现[17]，同时，该研究发现不完全消融、AFP≥400 ng/ml、Child-Pugh B级及BCLC-B期亚分期越晚是影响TACE联合RFA治疗效果的独立因素，可见，TACE联合PRFA治疗中晚期肝癌是相对安全的。

综上可知，TACE联合PRFA治疗中晚期肝癌患者的临床效果确切，能够延缓疾病进展速度、降低患者AFP水平且提高患者生存时间，未见严重不良反应发生。