复方多黏菌素B软膏联合重组人表皮生长因子治疗糖尿病皮肤难愈性溃疡的疗效观察

杨德勇，蔡雪桃，李洁华，皮肖冰，董 东，何小亮，覃 俊

(佛山市第一人民医院皮肤科，广东 佛山 528000)

据权威流行病学调查显示，全国2017年糖尿病确诊患者超过1.13亿，而由于糖尿病基础疾病引发皮肤溃疡是该病严重的慢性并发症[1]。临床认为，皮肤难愈性溃疡经过大约3周的常规处理仍不能好转将明显增加截止风险和其他不良结局[2-3]。同时，因糖尿病导致的皮肤难愈性溃疡常因严重感染、循环障碍、神经营养障碍等因素而导致肉芽组织生长趋向老化，创面有慢性化发展趋势[4]。复方多黏菌素B软膏主要成分为硫酸多黏菌素，具有强效抗感染作用，尤其是皮肤局部大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对该药物敏感[5]。但是有学者提出，抗菌并不能促进糖尿病并发皮肤难愈性溃疡患者痊愈，由于糖尿病患者内环境较为特殊，要实现创面的快速修复需要依靠残留皮肤充分发挥自身修复功能[6-7]。考虑到重组人表皮生长因子在动物基础实验中对局部血流灌注、创面止血和封闭等方面表现出的优势，笔者尝试联合复方多黏菌素B软膏和重组人表皮生长因子治疗糖尿病皮肤难愈性溃疡患者，取得了较好效果，现报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象：2018年5月～2018年11月，对广东省佛山市第一人民医院98例糖尿病皮肤难愈性溃疡患者研究。糖尿病诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》，皮肤难愈性溃疡诊断参照《美国AHCPR标准》。入选标准：年龄20～69岁；血红蛋白>105g/L，血浆白蛋白>33 g/L，血小板计数<100×109/L；无免疫系统疾病或自身炎性反应性疾病；语言表达清晰，无认知障碍。排除标准：正在接受皮质激素、免疫抑制剂治疗；血糖难以控制的患者；受伤局部合并严重缺血或血管畸形的患者；肿瘤患者；妊娠期或哺乳期妇女；对研究所用药物过敏者。两组患者基本情况构成差异均无统计学意义(P>0.05)，两组患者均衡性好，可比性高。见表1。

表1 两组患者基本情况

1.2分组及治疗方法：用硬币投掷法在患者入院时将其随机分为两组(正面为对照组、反面为试验组)，所有患者均给予控制血糖、抗感染、手术清创(祛除坏死组织同时预防性使用抗生素)等基础治疗，并进行常规性的换药护理，放置碘仿纱条覆盖创面后采用无菌纱布或棉垫覆盖，早期换药频率为3次/2 d，待创面逐渐愈合且分泌物及渗出不多时可间隔2 d换药1次。换药过程中用药方法及种类具体如下。

对照组(复方多黏菌素B软膏)：将复方多黏菌素B软膏(浙江日升昌药业有限公司，国药准字H20161269)均匀涂抹于创面，保持局部覆盖药物大约2 mm，而后使用无菌纱布进行完善包扎。

试验组(复方多黏菌素B软膏联合重组人表皮生长因子)：复方多黏菌素B软膏使用方法同对照组，对清理后的溃疡面使用重组人表皮生长因子外用溶液(Ⅰ)(商品名：金因肽，深圳市华生元基因工程发展有限公司，国药准字S20010038)，药量为10 g/100 cm2。继而盖以无菌纱布包扎。时刻注意伤口的分泌情况，若分泌物多，可增加换药频率至2～3次/d。

1.3数据采集：患者入院时采集基本资料(性别、皮肤溃烂部位、溃烂程度、病程等)，并记录患者生肌时间、平均愈合时间、换药次数。治疗前、治疗后(7 d)分两次对患者溃烂面积、生活质量(国际通行生活质量评分，标准化得分0～100分，得分越高表示生活质量越好)进行记录或评估。治疗结束对患者临床疗效进行评价，体积=(长×宽×深)，创面愈合率=(治疗前-治疗后)/治疗前×100%[8]。根据创面愈合率分为痊愈：创面愈合覆盖率达到100%，伤口完全覆盖上皮组织；显效：创面愈合覆盖率范围76%～99%；有效：创面愈合覆盖率50%～75%；无效：愈合覆盖率<50%。

2 结果

2.1两组患者治疗前后溃烂面积及生活质量评分的比较:治疗前比较，两组患者溃烂面积及生活质量评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后比较，试验组患者溃烂面积显著低于对照组患者，试验组患者生活质量评分显著高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后溃烂面积及生活质量评分的比较

2.2两组患者溃烂愈合情况的比较：试验组患者平均生肌时间、平均愈合时间、换药次数显著低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者溃烂愈合情况的比较

2.3两组患者临床疗效的比较：两组患者临床疗效比较，试验组治愈人数显著高于对照组患者，差异有统计学意义(Z=7.030，P=0.030)。见表4。

表4 两组患者临床疗效的比较[例(%)]

3 讨论

糖尿病皮肤难愈性溃疡主要是由于高血糖影响、局部感染、神经和血管病变而引起的溃疡性疾病，原始病因分为神经性和缺血性两种，发展到最后的共同途径是感染[9]。该类患者具有一定特征性，坏死组织和细菌分泌物位于窦道中不利于清创、换药，加之炎性反应刺激导致局部毛细血管床阻塞明显，这均不利于创面的修复[10-11]。同时由于糖尿病患者血糖水平失衡，直接导致内源性NO偏低，进而引发人体白细胞功能缺陷和免疫应答障碍，这些次生影响也将进一步延缓患者创面愈合时间[12]。

本研究进行治疗前和治疗后比较，发现对照组溃疡面积由(16.20±4.08)cm2显著降至(9.16±3.54)cm2、试验组溃疡面积由(15.97±5.26)cm2显著降至(3.65±1.87)cm2，说明经过药物治疗，两组患者创面均得到有效收敛。复方多黏菌素B软膏作为多种物质组成的复方制剂，被临床广泛应用于皮肤细菌感染的治疗和预防，复发中的多黏菌素可以直接杀灭革兰阴性菌，因而可以对皮肤常见感染(尤其是革兰阴性细菌引发的感染)有明显疗效。同时，随着配方的改进，复方多黏菌素B软膏陆续加入了新霉素和杆菌肽等物质，新霉素作为氨基糖苷抗菌药，抗菌谱更为广泛，而杆菌肽药效主要体现为对葡萄球菌属形成的抗菌作用[13-14]。该药单独使用可以形成类似于盐酸环丙沙星软膏的药效，但不同文献报道均显示，单独使用复方多黏菌素B软膏对患者创面愈合的影响相对较小[15]。试验组在对照组用药基础上加用了重组人表皮生长因子，这将促进局部伤口的快速修复。分析原因，糖尿病引发的局限性溃疡病变常累积到动脉、静脉等末梢循环，导致毛线血管管腔狭窄或闭塞，这将导致局部缺血情况迟迟不能改善[16]。重组人表皮生长因子联用有助于一定程度改善患者局部上皮和白细胞功能，进而提升免疫应答能力，促进多层表皮的形成[17]。

研究还发现，两组患者多项临床观测指标均存在显著差异，如试验组(15.26±7.14)d生肌时间明显短于对照组(30.44±5.63)d，该数据验证试验组加用重组人表皮生长因子可以促进组织生长，可能与其增强上皮化、增加皮肤血管舒张性、改善肉芽组织有关。同时，重组人表皮生长因子也有助于进一步促进细胞增殖或分化，从而加快新生毛细血管形成、改善创面微环境[18-19]。纤维蛋白支架的快速形成也有助于凸显复方多黏菌素B软膏的抗菌和杀菌作用，促进富含具有抗菌作用的白细胞和单核细胞发挥自由趋化作用。

综上所述，复方多黏菌素B软膏治疗糖尿病皮肤难愈性溃疡基础上，加用重组人表皮生长因子有助于加速溃疡愈合，提升治疗效果。但是本研究研究时间、纳入病例数均有一定限制，所得结论具有一定局限性[20-21]。同时，由于本研究主要提供创面愈合时间、创面面积等指标来评价患者临床疗效，并未对生化指标进行详细监测，因而不能从药理机制更深层次的解释药物联用的具体优势和可能机制，这也将在后续研究中进一步完善。