局部枸橼酸抗凝在血液灌流联合连续性肾脏替代治疗危重症患者高危出血中的应用

宁 军，符春晖，叶学和，张 河，许宁本，许雪芳，刘莹莹，刘积锋

(广西钦州市第一人民医院，广西 钦州 535000)

血液净化在肾脏替代治疗及常见危重疾病的救治中发挥着越来越重要的作用。抗凝是保障血液净化顺利进行前提，肝素和低分子肝素是目前应用最广泛的抗凝剂。由于临床上危重症患者往往存在高危出血或活动性出血，肝素抗凝剂可引起或加重出血，甚至危及患者生命[1-2]；而无肝素抗凝往往不能达到预期的治疗时间和疗效。RCA对全身凝血影响小，成为当前研究热点。本文旨在研究RCA在HP串联CRRT危重症高危出血患者中应用，其抗凝效果和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象：选择2015年1月～2020年4月我院住院危重症具有高危出血患者45例，其中男35例，女10例，年龄25～72岁，平均(45.7±8.3)岁。原发病：重症急性胰腺炎合并急性肾损伤14例，毒蜂蛰伤合并多器官功能障碍15例，毒蛇咬伤合并多器官功能障碍11例，横纹肌溶解综合征合并急性肾损伤5例。排除了难以纠正的低氧血症及低血压、肝功能衰竭患者。本研究所有患者及家属均签署了知情同意书，并经过本院医学伦理委员会同意。将出血风险分为4级：极高危：接受治疗时发生活动性出血；高危：3 d内活动性出血，3 d内手术或外伤及股静脉置管；中危：活动性出血发生于3～7 d或3～7 d手术及外伤；低危：活动性出血，手术及外伤>7 d。

1.2方法：患者经颈内静脉或股静脉置管建立血管通路，统一使用艾贝尔、双腔导管，采用德国贝朗公司的Diapact-CRRT机，采用连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)治疗模式，前稀释法输入置换液，置换液量3 000 ml/h，持续12 h进行，滤器为AV600。采用珠海健帆医疗器械有限公司的HA330血液灌流器。治疗前用生理盐水500 ml加肝素100 mg预冲管路与滤器30 min，然后500 ml生理盐水冲洗，HA330灌流器作同样的预冲处理。CVVH和HP同时进行(血液灌流器串联在AV600滤器前面)。血液量180～200 ml/min，RCA用枸橼酸钠溶液(成都青山利康药业有限公司，200 ml/袋)。动脉端接入输液三通，枸橼酸钠用输液泵从三通泵入，剂量为血流量的1.2～1.5倍，滤器后(体外血)i Ca2+维持在0.20～0.40 mmol/L，根据血气分析、血中i Ca2+、APPT、透析器、管路凝血情况调整剂量。同时在体外循环的静脉端输入10%葡萄糖酸钙，滴速为橼酸钠滴速的6.1%。治疗前、治疗后2 h、4 h、6 h、12 h测定体外(滤器后)及体内(外周血)血气分析指标，据血气指标i Ca2+，指导枸橼酸钠及10%葡萄糖酸钙的用量。1次/d，CVVH持续12 h，HP治疗2 h，每例患者进行至少2次。每次治疗结束双腔导管采用4%枸橼酸封管，48 h重新封管。

1.3观察指标：每例患者每次RCA治疗前、治疗后2 h、4 h、6 h、12 h外周血各指标变化，包括PLT、Hb、PT、APTT、iCa2+、tCa2+、Na+、HCO 、BUN、Cr。RCA治疗前、治疗2 h、4 h、6 h、12 h不同时间点体内外周血及滤器后的血气分析指标变化，包括外周血iCa2+、pH值、HCO。观察患者治疗过程中出血发生率及原有出血加重情况，透析器和静脉壶凝血情况。透析器的凝血程度分为4级：0级为无凝血或数条纤维凝血：1级为部分凝血或成束纤维凝血；2级为严重凝血或半数以上纤维凝血，跨膜压上升、废弃液为负数明显上升；3组为滤器纤维几乎全部凝血，跨膜压上升为高限，必须更换滤器。0～1级表示抗凝有效，2级表示抗凝效果欠佳，3级表示抗凝无效。灌流器凝血情况按Ⅰ-Ⅲ级共3级标准[3]，Ⅰ级：治疗结束时灌流器未凝结，压力降≤30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；Ⅱ级：治疗结束时灌流器未凝结，压力降>30 mm Hg；Ⅲ级：完成凝结，静脉压明显上升，需更换灌流器和血路管道。

2 结果

2.1两组临床观察比较：45例患者均能顺利完成，每例至少2次以上的血液净化治疗，共162例次，均未发生严重出血或原有出血加重，未发生Ⅱ级堵膜。

2.2RCA不同时间点BUN、Cr、PLT、Hb水平比较：治疗前、治疗后不同时间点BUN、Cr水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前、治疗后不同时间点PLT和Hb比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 不同时间点BUN、Cr、PLT、Hb比较

2.3RCA治疗前、后凝血指标、血气、电解质变化：不同时间点患者体内外周血、滤器后PT、APTT比较：对比治疗前，患者治疗后2 h、4 h、6 h、12 h滤器后PT、APTT均延长于体内外周血，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前、治疗后不同时间点患者体内外周血、滤器后iCa2+比较：对比治疗前，治疗后2 h、4 h、6 h、12 h滤器后iCa2+水平低于体内外周血，差异有统计学意义(P<0.05)。对比治疗前，治疗后2 h、4 h、6 h、12 h患者体内外周血pH值、HCO 比较差异有统计学意义(P<0.05)。对比治疗前，治疗后2 h、4 h、6 h、12 h患者体内外周血iCa2+、tCa2+、Na+比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 RCA治疗前、后凝血指标、血气、电解质变化

3 讨论

血清离子钙是机体重要的凝血因子。RCA原理是枸橼酸通过螯合作用和血浆中的钙离子结合成枸橼酸钙螯合物，降低血清离子钙浓度，从而阻止凝血酶原转化为凝血酶，阻断凝血途径而发挥抗凝作用，该作用是可逆的，只要加入适量的钙离子凝血功能就会恢复正常。大部分的枸橼酸钙螯合物可以通过滤器清除，剩下的一部分进入人体。枸橼酸根进入体内后，主要在肝脏、肌肉组织及肾皮质参加三羧酸循环，迅速被代谢为碳酸氢根，并释放出已螯合的离子[4-5]。因此，RCA是血液进入体内前抗凝，是局部体外循环抗凝，体内血液不抗凝，不会影响体内凝血功能。钙剂补充多选用葡萄糖酸钙溶液，刺激性较小[6]，2012年改善全球肾脏病整体预后组织(KDI-GO)指南关于急性肾损伤的CRRT抗凝推荐中指出，对没有枸橼酸使用禁忌的患者，抗凝模式应首选枸橼酸[7]。目前RCA除了广泛用于CRRT，还可以用其他血液净化治疗，如血液透析、血液灌流、免疫吸附、血脂吸附中[8]，与肝素抗凝相比，RCA还具有生物相容性好无肝素相关的白细胞、血小板降低等优点[9]。

本组结果提示：RCA对比治疗前，滤器后iCa2+较体内外周血的水平低，滤器后PT、APTT均延长于体内外周血，能较好维护在有效的抗凝范围内，表明枸橼酸体外抗凝效果良好。治疗中不同时间点体内外周血iCa2+、tCa2+、PT、APTT与治疗前无明显变化，提示局部枸橼酸抗凝对全身凝血功能几乎无影响。临床观察未出现严重出血或原有出血加重，未出现原有凝血功能障碍加重。滤器、血液灌流器未见凝血现象，未出现Ⅱ级凝血。RCA治疗中应注意密切监测外周血tCa2+、iCa2+及滤器后iCa2+，实现钙离子的合理调整。

应用枸橼酸钠抗凝易导致高钠血症和碳酸氢根蓄积等电解质和酸碱失衡。因此，RCA治疗过程中，需密切监测患者外周血和滤器后血气分析，根据血气指标，适当调整，维持酸碱、电解质平衡。本组危重症高危出血患者治疗前多合并不同程度肾损害、炎性反应综合征、电解质和酸碱失衡。单纯行CRRT治疗，不利于炎性介质的清除，而单纯行HP治疗，也不利于肾损害、电解质和酸碱失衡的纠正。应用RCA行HP串联CRRT治疗，对比治疗前，治疗后不同时间点外周血PH值、HCO 逐步得到纠正，而Na+、tCa2+、iCa2+无明显变化，肾功能逐渐改善。表明本组患者应用RCA行HP联合CRRT治疗安全有效，在密切监测下对患者体内代谢没有导致不良影响。本组患者RCA治疗中CRRT和血液灌流器串联一起，因血液灌流器和透析滤器容量较大，特别注意血容量不足和血压偏低患者，可于治疗开始前进行体外预冲，预冲液可采用生理盐水、新鲜血浆或5%白蛋白，从而降低体外循环对患者血压的影响。本组治疗前、后，部分病例血小板有下降，分析原因与本次研究所用HA330灌流器的有效膜面积大，吸附能力较强有关。临床研究表明，在使用同型灌流器的情况下，RCA和普通肝素、低分子肝素相比血小板的下降率最低[5]。

综上所述，本组危重症高危出血患者，治疗前合并不同程度肾损害、炎性反应综合征、电解质和酸碱失衡。通过RCA在HP的应用，联合CRRT治疗，可以更好地清除大、中、小分子炎性介质和毒性物质，纠正电解质、酸碱失衡，减少治疗过程中的出血风险，提高疗效。在HP联合CRRT治疗中，枸橼酸局部抗凝效果好，对患者体内凝血功能影响小，密切监测下对患者体内代谢无不良影响，在高危出血患者中应用安全、有效，值得临床推广。