稽留流产清宫术后应用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片或交联透明质酸钠凝胶的临床疗效观察

何茶英 祝俊 杨扬 李迎华 高建松 林珍云

早期妊娠稽留流产是指妊娠≤12周，胚胎或胎儿已死亡并滞留在子宫腔内，未能及时自然排出[1]。近年来其发病率呈逐年上升趋势，且临床上处理困难，并发症较多，严重影响社会、家庭的和谐及育龄妇女的身心健康。稽留流产患者中宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）发生率达15%，严重影响了她们的再次妊娠生育能力，故临床上主张对稽留流产患者清宫术后IUA进行积极防治[2-3]。本研究选取有生育意愿的停经9～12周稽留流产患者180例，在药物流产+清宫术后选择使用交联透明质酸钠凝胶（商品名：宫安康，常州百瑞吉生物医药有限公司，规格：3.0 ml/支，批号：国械注准20153641542）、口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（商品名：芬吗通，雅培，荷兰，规格：砖红色片为17-β雌二醇片2 mg，黄色片为17-β雌二醇2 mg与地屈孕酮10 mg复合片，批号：H20110073），或不予以其他特殊处理，比较使用不同方法患者术后恢复、IUA发生情况，以及对再次妊娠的影响，以期寻求相对安全、经济、方便、有效可行的处理模式。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年1至12月在杭州市妇产科医院行药物流产+清宫术的稽留流产患者180例。稽留流产经早期妊娠稽留流产的超声诊断标准确诊[1，4]。纳入标准：（1）停经9～12周，胚胎停育，药物流产后需行清宫术，有再生育要求者；（2）术前常规检查无禁忌证，无严重系统性疾病者；（3）知情同意，术后能够按要求进行随访观察。排除标准：（1）对透明质酸钠过敏者；（2）对17-β雌二醇和地屈孕酮本品活性组分或任何赋形剂过敏者；（3）术后3个月内不能坚持使用有效避孕措施者；（4）生殖道畸形者；（5）生殖道炎症、盆腔炎症、恶性肿瘤及其他致异常子宫出血的全身疾病的患者；（6）有精神疾病史者；（7）排卵异常者；（8）男方精子异常。采用随机数字表法将患者分为雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片组、交联透明质酸钠凝胶组和对照组，每组60例。3组患者年龄、孕产次、停经时间、文化程度、保胎治疗情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。180例患者保胎2周以上37例，保胎最长时间为45 d。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 方法 采用前瞻、随机、平行对照的方法，进行为期3年的临床观察。术前详细了解患者情况，进行沟通宣教。考虑稽留流产胚胎组织长期滞留于宫腔，发生机化，且紧密粘连于子宫壁，直接清宫手术操作难度增大，故术前予以米非司酮6片+米索前列醇3片药物预处理[5]。对药物处理后妊娠物排出不完全、出血较月经量多、超声检查宫内残留物较多者，经临床医师评估、患者知情同意，由专业麻醉医师实施丙泊酚静脉麻醉，做好心肺复苏准备，全程超声监视下由同水平的高年资医师操作负压吸宫术，避免用刮匙反复搔刮宫腔[1]。清出宫内残留物全部送病理检查，病理报告均证实“宫腔内绒毛组织及滋养叶细胞”。术毕所有患者服用抗菌药物3 d+复方生化汤（由川芎6 g、蒲公英30 g、牡丹皮6 g、桃仁10 g、五灵脂 5 g、蒲黄 3 g、益母草 15 g、当归 15 g、茜草炭10 g、炮姜5 g、炒蒲黄3 g、炙甘草6 g组成，1剂/d，水煎取汁 400 ml，早晚分2次温服，中药煎剂由杭州市妇产科医院中药房制备)7 d。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片组患者在手术当晚8：00开始服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，每24 h服用1片，前14 d服用砖红色片，后15～28 d服用黄色片，每28 d为1个疗程。1个疗程结束后，于月经恢复的第3天，继续开始下一个疗程，连服2～3个疗程。交联透明质酸钠凝胶组在清宫术后即刻宫腔内使用交联透明质酸钠凝胶3.0 ml，排空延长管内空气，将延长管探入宫腔底部，缓慢全部注入，停留15 min后移动患者。对照组术后不予以其他特殊处理。

表1 3组患者一般情况比较

1.3 观察指标 操作者术中高度注意胚胎组织与子宫壁粘连紧密的情况并及时记录。所有患者均于术后2周到计划生育门诊复查，询问术后阴道流血持续时间、腹痛情况、药物不良反应、房事以及阴道分泌物情况，并行妇科检查；阴道超声检查排除子宫腔内是否有妊娠物残留、观察子宫内膜厚度及宫腔积血，检测血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）等。月经转经后或超过40 d未转经者及时复诊，询问流产后阴道流血时间、月经恢复时间、月经量（20～60 ml）[6]、腹痛情况并再次超声检查，血hCG检查直至＜5 IU/L为好。对月经量明显减少伴或不伴有腹痛及备孕3～6个月未孕者，使用GE-Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪（美国通用电气公司）的微凸三维容积探头行子宫超声检查，疑似IUA患者及时予以宫腔检查和治疗（德国WOLF宫腔镜仪），采用美国生育协会（American fertility society，AFS）评分标准评价宫腔粘连情况。随访再次妊娠情况，所有信息记录在病案中。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法；计数资料组间比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者术后阴道流血持续时间、术后月经恢复时间、术后月经量及子宫内膜厚度比较 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片组和交联透明质酸钠凝胶组患者术后阴道流血持续时间均明显短于对照组，术后2周子宫内膜厚度均明显厚于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片组患者术后阴道流血持续时间明显短于交联透明质酸钠凝胶组，术后2周子宫内膜明显厚于交联透明质酸钠凝胶组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。3组患者术后月经恢复时间及月经量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 3组患者术后阴道流血持续时间、术后月经恢复时间、术后月经量及子宫内膜厚度比较

2.2 3组患者术中异常情况及术后IUA和再孕情况比较 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片组和交联透明质酸钠凝胶组患者术后3个月IUA发生率均明显低于对照组，术后6个月再孕率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。3组患者术中胚胎组织与子宫粘连紧密及术后2周宫腔积液发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。所有患者在术后2年内均再次妊娠。

表3 3组患者术中异常、术后宫腔积液、IUA和再孕情况比较[例（%）]

3 讨论

稽留流产又被称为过期流产或死胎不下，往往发现稽留流产时，死亡的胚胎可能已在宫腔内存留一段时间，胚胎组织物存在与宫腔发生不同程度的机化、粘连的状况，使得手术时间较长，清宫操作更容易损伤子宫内膜[1，7]。稽留流产患者确诊前普遍使用保胎药，这与IUA发生有一定的关系。IUA是宫腔手术的主要并发症，且90%的IUA均与终止妊娠宫腔手术操作有关[8]。本研究180例患者中有保胎史者136例（75.56%），保胎2周以上37例，保胎史最长为45 d，大大增加了手术清宫的难度及术后IUA等并发症的发生，远超过普通人工流产术后IUA的发生。

流产引起的IUA患者，有少部分没有任何临床症状，但绝大多数有不同程度的月经量减少，严重时导致闭经；还有部分患者表现为周期性下腹痛、反复流产、继发性不孕以及其他妊娠相关的并发症。本次180例患者术后超声检查时，超声提示24例为IUA。其中21例合并月经量减少伴或不伴腹痛患者，及时采用AFS评分标准评价宫腔粘连情况，给予宫腔镜检查和治疗，诊断符合率达100.0%；3例月经量变化不明显患者，分别于备孕后6个月内再次妊娠，未行宫腔镜检查。这也有力说明超声作为流产术后常规检查不仅简单、经济、无创伤，更及时有效。

IUA发生于子宫内膜基底层损伤后子宫肌壁间的相互黏附，其修复过程包括炎症期、组织形成期、组织重建3个短暂重叠的时期；由于子宫内膜的修复多为不完全再生，其功能受损，最终形成瘢痕[9]。有研究显示，IUA与转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相关，而雌激素对TGF-β1有上调作用，雌激素可以增加子宫血流量，促进内膜腺体、间质和血管的生长，此外还能够促进子宫内膜增生修复，覆盖损伤创面，有效预防IUA的发生[10]。而孕激素可在雌激素的基础上促进子宫内膜由增生期向分泌期转化，当停用孕激素后可致子宫内膜脱落，从而促进月经恢复正常、建立正常月经周期，并促进子宫内膜修复。同时孕激素也可使宫颈黏液变稠，预防逆行性感染致IUA的发生[11]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片的活性成分雌二醇和地屈孕酮具有与人体内源性雌孕激素相同的化学特性和生物特性；17-β雌二醇对肝脏负担小、吸收好、不良反应少，服用方法简便，患者依从性更好。本研究显示，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片组患者术后阴道流血持续时间、子宫内膜厚度均优于另外两组，术后IUA发生率、术后6个月内再孕率明显优于对照组，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在清宫术后对子宫内膜的修复、IUA的预防等方面有着较好的效果。

稽留流产清宫术后，子宫局部创面愈合不良增加了IUA的发生。生物胶类材料对预防再粘连形成有一定作用[9]。交联透明质酸钠凝胶通过自交联技术，使其具有稳定的三维网状结构，与传统同类产品相比又呈非流动果冻状，不会因吸收体液而被稀释，其在人体内的完全降解吸收时间延长至10～14 d，确保能够在子宫内膜修复关键阶段对创面进行干预治疗，起到促进内膜修复、减少粘连和瘢痕形成等作用。本研究中交联透明质酸钠凝胶组患者后阴道流血持续时间、子宫内膜厚度、术后IUA发生率、术后6个月内再孕率均优于对照组。

综上所述，人工流产严格流程，出现异常症状及时诊断，早期治疗，能改善术后疗效及生殖预后[12]。稽留流产患者及时选择妥当的方式终止妊娠，术中全程超声引导精准手术，术后早期个体化的有效干预，是减少并发症的关键。本研究使用交联透明质酸钠凝胶及雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗的患者无一例发生不良反应，所有患者以再次妊娠或宫腔镜诊断为IUA作为观察结果，效果肯定，这对稽留流产患者术后预防IUA、再次妊娠提供了一定的诊疗帮助。但本研究例数尚不多，关于终止妊娠清宫术后宫内放置生物胶类材料的临床数据亦有限，对人工周期中服用雌二醇+地屈孕酮/黄体酮还是雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，还有待于临床进一步探索。