免疫治疗，出现不良反应怎么办

黄华

随着免疫检查点抑制剂（ICIs），如派姆单抗（商品名可瑞达）、信迪利单抗（商品名达伯舒）等在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（irAEs）逐渐引起人们的关注和重视。其在发生时间上与传统抗肿瘤药物有着显著差异，通常可于给药后数周至数年内发生，故密切观察并随访患者在治疗中和治疗后可能出现的相关不良反应十分重要。

一般而言，不同部位免疫治疗相关不良反应的发生率为：皮肤毒性>胃肠道毒性>肝脏毒性>肾毒性>肺毒性>内分泌毒性。

研究发现，ICIs相关皮肤毒性的发生率为34%～45%，其临床表现为斑丘疹和瘙痒，严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征（史-约综合征，一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）和中毒性表皮坏死松懈症等。

ICIs相关消化系统毒性，如腹泻发生率为12.1%～35.4%;结肠炎发生率为0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、发热或其他胃肠道症状。

ICIs相关肝脏毒性的发生率为5%～10%，临床表现大多数为小叶性肝炎。

ICIs相关肾脏毒性的发生率为9.9%～29%，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎。

ICIs相关肺毒性的发生率为2%～5%，早期症状为非特异性，如咳嗽、呼吸困难、低氧血症。

ICIs相关内分泌毒性，其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别为5%～8%和3%;垂体炎的发生率为1%～17%;1型糖尿病是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。

近年来随着关于免疫检查点抑制剂的研究不断深入，在免疫治疗相关不良反应的相关治疗等方面取得了许多进展。对此笔者特进行了整理，希望能帮助大家对免疫治疗有更多了解。

ICIs相关肺毒性的治疗

对于ICIs相关肺毒性的治疗时机和手段，取决于疾病的严重程度和ICIs相关肺炎分类依据，包括停止ICIs治疗、对症治疗和皮质类固醇激素。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中ICIs相关肺炎分级标准如下：1级，胸片显示肺部仅发生磨玻璃样改变，非特异性间质性肺炎;2级，出现轻中度并发症，如呼吸困难、咳嗽、胸痛等;3级或4级，出现严重的并发症，如新出现的或加重的机体缺氧、危及生命的呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。

对应治疗策略包括：1级ICIs相关肺炎，约30%患者需要对症治疗直至完全治愈;2级ICIs相关肺炎的特征是轻度呼吸困难和咳嗽，可通过口服皮质类固醇激素，持续使用至症状缓解至少1个月;3级和4级ICIs相关肺炎，约20%～40%患者需要住院治疗，并需要高剂量静脉内使用皮质类固醇激素治疗，对于应用激素无效者可使用英夫利昔单抗、霉酚酸盐、环磷酰胺、托西珠单抗和IL-1靶向药物。

有研究认为，在发生1级或2级肺炎后，需谨慎使用ICIs，其原因在于肺炎的复发率高达25%～33%。此外，ICIs与放疗的关系尚不明确。有试验表明，非小细胞肺癌放疗后使用ICIs导致的肺毒性发生率明显高于单独放疗，而3级或3级以上严重肺炎的发生率保持不变。目前两者之间关系仍需进一步研究证实。

ICIs相关胃肠道毒性的治疗

ESMO指南建议对轻度反应进行对症治疗，包括低纤维饮食、口服补液和盐酸洛哌丁胺等治疗措施。若出现严重的症状或对症治疗无效，则需要进行结肠镜或回肠镜检查，进一步确定治疗方案。口服强的松龙或布地奈德适用于较轻的ICIs相关胃肠道毒性患者，而静脉注射甲基强的松龙则适用于较严重的ICIs相关胃肠道毒性患者。若糖皮质激素没有明显的改善作用，一般建议使用英夫利昔单抗，有研究表明早期使用ICIs可以得到更好的治疗结果。

ICIs相关肝毒性的治疗

ICIs相关肝毒性的治疗包括停止ICIs并使用高剂量皮质类固醇激素治疗，有时可辅以二线免疫调节剂如霉酚酸酯或他克莫司。严重患者可使用抗胸腺细胞球蛋白治疗。

ICIs相关内分泌系统毒性治疗

对于ICIs相关甲状腺中毒的患者，均应进行甲状腺功能和甲状腺抗体的检查，同时应排除垂体炎。对于有症状的甲状腺功能减退患者，可在不中断ICIs的情况下用左甲状腺素治疗;而对于有症状的甲状腺功能亢进者可能需要停止ICIs治疗，并使用β-受体阻滞剂和卡咪唑。一旦症状缓解后，可在使用抗甲状腺激素药物的同时重新开始使用ICIs治疗。50%的ICIs相关甲状腺毒性可能是自限性的。

针对ICIs相关垂体中毒者，根据常见不良反应事件评价（CTCAE）标准，存在2级及以上毒性的患者应及时停用ICIs并酌情使用皮质类固醇激素治疗，可通过静脉输入激素减轻皮肤毒性反应或严重的肾上腺功能减退等不良反应。如果症状仍无法缓解，可使用相对应的激素替代治疗。

对于ICIs相关1型糖尿病患者，首选胰岛素治疗。最初考虑ICIs相关1型糖尿病患者为自身免疫所介导，有研究尝试使用糖皮质激素治疗，但均未获得成功，目前多数指南不推荐使用糖皮质激素。

其他系统毒性治疗

ICIs相关肾上腺功能不全者的治疗应在筛查全垂体轴的基础上进行，同时结合检查结果对症治疗。

大多数情况下，对于ICIs相关皮肤毒性的治疗主要是采取局部使用类固醇激素和抗组胺剂，并继续使用ICIs治疗。对于严重皮肤毒性应停药。

ICIs相关肾脏、血液、心脏、神经等系统毒性治疗手段主要包括停药、糖皮质激素，并邀请相关专科医师进行会诊，进一步确定具体治療措施。