丁苯酞治疗一氧化碳迟发性脑病荟萃分析

肖怡群，华禕铭，钱 金，范益生，卢 芸

(海军军医大学长海医院药学部，上海 200433)

一氧化碳是一种无色、无味的气体。一氧化碳中毒通常是由碳化合物的不完全燃烧引起，常见原因包括火灾、发动机废气和故障炉[1]，目前一氧化碳中毒仍然是北方冬季一种常见的疾病。人体血液中血红蛋白对一氧化碳的亲和力是对氧亲和力的245倍[2]，一氧化碳与氧竞争性结合血红蛋白，并通过置换氧，降低氧的承载能力。一氧化碳与血红蛋白的共结合还稳定了血红蛋白松弛的、高亲和力的四元态(称为R态)，增加了血红蛋白四聚体中其他位点对氧的亲和力，并进一步减少了氧的释放和输送。对于脑组织，一氧化碳介导的氧传递减少和线粒体氧化磷酸化，引起缺血、缺氧性脑损伤，导致患者认知功能缺陷[3]。缺血性脑损伤可由兴奋性毒性、酸中毒、离子失衡和去极化、氧化应激、硝化应激、炎症和细胞凋亡引起。由于氧化磷酸化减少和三磷酸腺苷合成减少引起的质膜钙离子通道酶失活，大量的钙内流又增加了脑损伤[4]。此外，三磷酸腺苷的减少也可激活细胞内的蛋白酶和脂肪酶，导致线粒体膜去极化，进而引起细胞死亡和神经递质释放。这可能是一氧化碳导致迟发性脑病的病理基础。

研究发现，丁苯酞具有很强的抗脑缺血作用，并可减轻脑水肿[5]。它可以通过改善脑能量代谢和增加缺血脑区的微循环和血流量来抑制神经元细胞死亡[6]。此外，它能显著增加脑局部血流量，改善特定神经细胞的记忆功能，有效逆转或改善认知功能障碍[7]。近年来大量研究发现，丁苯酞在治疗一氧化碳中毒迟发性脑病中发挥了重要作用。本研究对丁苯酞治疗一氧化碳迟发性脑病的疗效做荟萃(meta)分析。

1 资料和方法

1.1 文献检索 以“丁苯酞”、“一氧化碳中毒脑病”、“一氧化碳迟发性脑病”为关键词，在万方数据-数字化期刊群、中国期刊全文数据库(中国知网)和维普科技期刊数据库中进行高级检索。通过PubMed主题词查找获得检索词，以“butylphthalide”、“carbon monoxide poisoning encephalopathy”、“carbon monoxide delayed encephalopathy”为关键词，在PubMed、EMBase、ClinicalKey等英文数据库中进行检索，选取2009年1月至2020年8月发表的丁苯酞治疗一氧化碳迟发性脑病的相关文献。

1.2 检索策略 中文数据库检索方式以中国知网为例：(((主题=“丁苯酞”或者题名=“丁苯酞”或者v_subject=中英文扩展(“丁苯酞”)或者title=中英文扩展(“丁苯酞”))并且(主题=“一氧化碳中毒”或者题名=“一氧化碳中毒”或者v_subject=中英文扩展(“一氧化碳中毒”) 或者title=中英文扩展(“一氧化碳中毒”)) 并且(主题=“迟发性脑病”或者题名=“迟发性脑病”或者v_subject=中英文扩展(“迟发性脑病”)或者title=中英文扩展(“迟发性脑病”)))(模糊匹配)；英文数据库检索方式以PubMed为例：((“butylphthalide”) AND (“carbon monoxide”)) AND (“delayed encephalopathy”)。其他数据库检索方式大致与上述相同。

1.3 纳入标准和排除标准 由3名研究者各自检索文献，获取信息，对文献进行质量评价和数据提取，同时对入选研究的设计、实施和分析过程进行再评价。纳入标准：(1)所有入组患者均为一氧化碳迟发性脑病患者；(2)纳入文献语言为英文或中文；(3)研究为随机对照试验，都含有丁苯酞治疗组与对照组对比，试验结果都可以评价简易智力状态检查(mini-mental state examination，MMSE)及患者日常生活能力(Barthel index，BI)评分变化。排除标准：非一氧化碳迟发性脑病研究，非随机对照试验，非北大核心或中国科技核心期刊文献，试验结果不含有MMSE及BI评分项目。

1.4 结果指标 (1)MMSE评分标准：MMSE 评分27～30分，定义为痊愈；临床症状、体征明显改善，MMSE评分20～26分，定义为显效；临床症状有所减轻，MMSE 评分10～19分，定义为有效；临床症状有加重倾向，MMSE评分0～9分，定义为无效。(2)BI评分标准：0～20分为极严重功能障碍，21～40分为严重功能障碍，41～60分为中度功能障碍，61～99分为轻度功能障碍，100分为患者完全生活自理。

1.5 质量评价 采用Cochrane 5.1的偏倚风险评估工具对纳入研究行偏倚风险评估，评价指标包括5项：(1)随机序列产生；(2)分配隐藏；(3)对研究者、受试者及测量者的盲法实施；(4)数据结果的完整性：包括干预前基线是否均衡，有无退出或失访，是否说明退出失访原因；(5)是否进行了意向性分析；(6)选择性报告结果：对于安全性问题是否进行了报告。完全符合上述标准，定义为质量评价A级；部分符合上述标准，定义为质量评价B级；完全不符合上述标准，定义为质量评价C级。

2 结 果

2.1 数据抽取 初次检测到130篇文献，根据需求剔除综述类文献、动物实验、重复文献、不相关文献、非随机对照试验、研究丁苯酞联合其他药物治疗一氧化碳迟发性脑病试验，剔除中文文献发表在非北大核心或中国科技核心期刊。英文文献从上文所提文献中选取，文献中无详细结果的，通过请求作者获取。共检索到13篇文献，入组1140例患者。

2.1.1 纳入研究的一般情况 纳入研究的一般情况见表1。

2.1.2 纳入研究的质量评价 13项研究中有8项质量评价为A级，有5项质量评价为B级，结果见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 丁苯酞预防一氧化碳中毒患者迟发性脑病的发生率 有4项研究描述了丁苯酞治疗一氧化碳中毒患者迟发性脑病的发生率[8，11，17，20]，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效应模型进行分析。结果提示，丁苯酞治疗一氧化碳中毒患者，明显降低了迟发性脑病的发生率[95%CI(0.10，0.42)，P<0.001]， 见图1。统计数

表1 纳入研究的一般情况

表2 纳入研究的质量评价结果

图1 丁苯酞预防一氧化碳迟发性脑病发生率的森林图

图2 丁苯酞预防一氧化碳迟发性脑病发生率漏斗图

2.2.2 丁苯酞治疗一氧化碳迟发性脑病的MSEE评分改善情况 根据统计资料实验数据，设置丁苯酞治疗2周～1个月和治疗2～3个月两个亚组，进行统计分析。每个亚组又根据药物剂型(胶囊剂、注射剂)进行讨论。探讨用药时间和药物剂型对一氧化碳迟发性脑病患者的MSEE评分的影响。用药后患者的MSEE评分见图3。所有入选患者的MSEE评分具有明显统计学异质性(I2=96.7%，P=0.006)，采用随机效应模型进行meta分析。结果提示，丁苯酞治疗一氧化碳中毒患者，明显改善了迟发性脑病患者的MSEE评分[95%CI(2.91，6.02)，P<0.001]。为了只研究胶囊制剂的影响，去掉有关注射剂的研究文献，见图4。在治疗2周～1个月亚组中，所取文献无明显统计学异质性(I2=31%，P=0.23)，采用固定效应模型进行meta分析。结果提示，丁苯酞明显改善了迟发性脑病患者的MSEE评分[95%CI(1.86，3.27)，P<0.001]。在治疗2～3个月亚组中，所取文献具有明显统计学异质性(I2=65%，P=0.09)，采用随机效应模型进行meta分析。结果提示，丁苯酞明显改善了迟发性脑病患者的MSEE评分[95%CI(4.92，6.79)，P<0.001]。

图3 丁苯酞改善迟发性脑病患者简易智力状态检查评分的森林图

2.2.3 丁苯酞治疗一氧化碳迟发性脑病患者日常生活能力BI评分的改善情况 根据统计文献，设置丁苯酞治疗1个月和治疗2～3个月两个亚组。作者没有找到关于丁苯酞注射剂治疗一氧化碳迟发性脑病患者BI评分的相关研究。探讨用药时间对一氧化碳迟发性脑病患者BI评分的影响，用药后患者BI评分见图5。所有入选文献的BI评分具有明显统计学异质性(I2=99.4%，P<0.001)，采用随机效应模型进行meta分析。结果提示，丁苯酞治疗一氧化碳迟发性脑病患者，改善了BI评分(P=0.000 6)。治疗1个月的各项研究间无明显统计学异质性(I2=0%，P=0.47)，采用固定效应模型进行meta分析。结果提示，丁苯酞明显改善了迟发性脑病患者的BI评分[95%CI(5.18，7.99)，P<0.001]。治疗2～3个月的各项研究间具有明显统计学异质性(I2=0%，P=0.76)，采用随机效应模型进行meta分析，结果提示，丁苯酞明显改善了迟发性脑病患者的BI评分[95%CI(5.70，20.88)，P<0.001]。

3 讨 论

一氧化碳迟发性脑病是临床神经系统并发症的常见原因，可导致患者记忆障碍、反应迟钝、 内脏自主神经系统功能障碍、帕金森综合征、认知功能障碍和行为障碍[19]。这是一种永久性神经功能损害。有研究报道，在33年前矿难中发生一氧化碳中毒的156例患者，68.6%的患者出现了智力障碍，48.7%的患者出现了神经系统病变，这说明一氧化碳中毒的不可逆转性[21]，最初症状的严重程度并不一定与接触一氧化碳的时长相关[22]。低水平、慢性暴露也会导致神经和认知缺陷，这些缺陷在清除一氧化碳源后仍无法消除[23]。

图4 应用丁苯酞胶囊制剂患者的改善简易智力状态检查评分森林图

图5 应用丁苯酞胶囊制剂患者的日常生活能力BI评分改善情况森林图

丁苯酞的主要活性成分是dl-3-正丁基苯酞，是一种脂溶性药物，具有良好的血脑屏障通透性。作为一种治疗脑动脉血栓形成的药品，成为继青蒿素、双环醇之后，中国第3个拥有自主知识产权的原创新药。大鼠模型中，丁苯酞具有抵抗氧化应激、保护线粒体功能、减少神经细胞凋亡、减轻炎症反应，介导神经细胞自噬、促进神经发生和靶向性等多重作用。丁苯酞具有明显的神经保护作用，在神经退行性疾病领域，人们发现丁苯酞及其衍生物在阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、运动神经元病及一氧化碳迟发性脑病的治疗中具有独特的功能和作用[24]。本研究也验证了丁苯酞在治疗迟发性脑病中的疗效。

对于接受丁苯酞治疗的一氧化碳中毒患者来说，丁苯酞不仅能够改善中毒症状，并且对于预防迟发性脑病的发生也具有显著疗效。本研究选取的文献无明显异质性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效应模型进行meta分析。结果提示，丁苯酞治疗一氧化碳中毒患者，明显降低了患者迟发性脑病的发生率。根据剂型将研究分为注射剂和胶囊剂两个亚组，发现接受注射剂或胶囊剂治疗的研究均无明显异质性，采用固定效应模型分析。结果均提示，丁苯酞治疗一氧化碳中毒患者，明显降低了患者迟发性脑病的发生率。可见，不同剂型丁苯酞对预防迟发性脑病的发生无明显区别。

丁苯酞治疗的一氧化碳迟发性脑病患者的MSEE评分具有明显改善，但所选文献异质性较高(I2=86.8%)，这可能是因为应用的丁苯酞剂型不同及用药时间不同所致。去除时间因素干扰，将研究分为治疗2周～1个月和治疗2～3个月亚组，分别进行研究。应用胶囊剂时，选取的文献无明显异质性，采用固定效应模型分析，丁苯酞胶囊明显改善了患者的MSEE评分。丁苯酞注射剂治疗所选文献异质性较高，可能是所选文献较少的原因，考虑注射剂治疗很难有统计学意义，因此希望有更多类似研究的开展。丁苯酞胶囊治疗2～3个月患者的MSEE评分明显改善[95%CI(4.92，6.79)，P<0.001]。上述结果提示，丁苯酞治疗2～3个月与治疗2周～1个月相比，患者的MSEE评分明显改善，这提示延长丁苯酞的治疗时间可以改善一氧化碳迟发性脑病患者的MSEE评分。但因文献异质性较差(I2=65%，P=0.09)，有关丁苯酞注射剂治疗的文献较少，仍然需要大量研究来证实其疗效。

对一氧化碳迟发性脑病患者的BI评分进行研究发现，丁苯酞治疗后患者的BI评分进行明显改善。采用亚组分析的形式，分为治疗1个月及治疗2～3个月两个亚组。其中接受丁苯酞治疗1个月亚组所选取的文献无明显异质性(I2=0%，P=0.47)，采用固定效应模型进行meta分析。结果提示，患者的BI评分明显降低。而接受丁苯酞治疗2～3个月亚组所选取的文献具有明显异质性[I2=94%，95%CI(16.80，19.79)，P<0.001]。在去除赵书鹤等[10]的研究后，其余文献无明显异质性，BI评分明显改善，差异具有统计学意义(I2=0%)，[95%CI(19.41，22.94)，P<0.001]。这提示延长丁苯酞的治疗时间可以改善一氧化碳迟发性脑病患者的日常生活能力。

综上所述，丁苯酞对于预防及治疗一氧化碳迟发性脑病具有重要意义，延长治疗时间可以获得更加乐观的预期。然而，目前关于丁苯酞静脉给药途径治疗一氧化碳迟发性脑病的研究仍然较少，口服途径及静脉途径给药是否具有明显差异尚不清楚，这是后续研究需要关注的问题。