防治新冠病毒化学药物专利合作网络演化研究

姜 南，刘 星，李鹏媛

（同济大学上海国际知识产权学院，上海 200092）

2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）引发全社会对传染疾病防控及抗病毒药物研发的空前关注。研发出针对性的抗病毒药物，是战胜新冠冠状病毒肺炎的重要一环。众多专利药物进入专家的视野，其中之一就是瑞德西韦（Remdesivir），该药由吉利德公司研发成功，期初该药的目的是针对埃博拉病毒，对SARS 和MERS 病毒也有效，由于新冠病毒与SARS 有85%的同源性，因此推测瑞德西韦对新冠病毒也有活性。由于研发抗病毒药物的时间和难度很高，因此“老药新用”是对抗新冠肺炎病毒的实际选择。抗埃博拉（Ebola）病毒、抗中东呼吸综合症（Mers）病毒、抗艾滋病毒、抗流感和抗SARS（非典型肺炎）等药物都有可能对新冠病毒产生积极的防治效果。

新冠疫情以来，药品专利保护备受人们关注，由于研发难度大、成功概率低，联合进行药物研发并申请专利保护成为目前更多创新主体选择的路径，药物合作研发和专利共同申请将有助于增强全球对抗新冠病毒的能力和信心。无疑，与艾滋病、结核病、疟疾和其他流行病导致的全球风险一样，新冠病毒的肆虐引发了当代最大公共卫生危机的挑战。各国政府纷纷出谋划策，制订并实施了一系列新举措，专利已成为抗击新冠病毒肺炎的有效工具。本文旨在分析防治新型冠状病毒肺炎化学药物专利合作网络的演化进程，这对于揭示抗病毒化学药物功能演变耦合过程及其演化机理，以及获取抗击和防控新冠肺炎的有效知识和信息具有重要意义。

1 文献综述

对目前专利合作的有关文献进行分析，国内研究可以大致分为如下方向：一是对创新城市群或国家之间的合作，如研究国内的长三角地区［1］、粤港澳大湾区［2］、京津冀跨区域的城市群协同技术创新和知识流动［3］，关注国家战略层面的“一带一路”沿线国家［4］、中美科技合作网络和创新研究［5］；二是产业的合作创新，如新能源汽车产业［6-7］、石墨烯产业［8］、海洋产业［9］、ICT 产业和有机化学产业等的合作态势和专利合作网络演化研究［10-11］；三是产学研合作创新，比如校企合作对象的选择［12］、产学合作网络［13-14］、产学合作的质量研究［15］、专利池重复联盟关系的创新机理效应等［16］；四是企业之间的合作创新，比如中小企业之间的合作网络构建［17］、所有制与企业跨域创新［18］、企业科技创新团队知识共享机制等［19］。

伴随着组织之间的相互合作通常被视为提升组织创新绩效的有效手段，国外学者也较多地通过专利合作研究了组织间合作的关系，重点关注如下几个方面：一是国际合作关系的效果。LouisM L［20］指出国际合作可以帮助发展中国家弥补人才和资金的缺口，然而，合作网络亦存在弊端，Marcel B 等［21］指出区域间的合作网络并没有更好地促使区域间知识的扩散；合作关系可以进一步细化为区域内部和区域外部之间的关系：Artur S［22］研究了区域内部和区域外部的合作，指出两种合作应当齐头并进，否则仅有一种合作并不会促使区域的创新演化，FanF等人［23］指出较之区域内部的合作，区域之间的合作更为重要，区域内部的合作不仅可以促进当地的创新效率，还可以推动其他地区的创新效率。二是产业的合作创新。De PauloA 等人［24］衡量了太阳能光伏（PV）领域，指出技术开放网络合作指标对光伏技术的发展至关重要，美国、德国和英国虽不是专利最多的国家却是技术最相关的国家。Ardito L 等人［25］对物联网领域的合作专利进行了分析，认为合作伙伴的组织多样性和地域多样性通过提高技术多样性对组织的创新绩效有正向影响。三是研究了合作绩效的影响因素。Huang C Y 等人［26］认为年龄越大的学者以及女性学者进行合作创新的动机较之年轻学者和男性学者要弱。Milani S［27］研究了可再生能源和替代能源领域中合作专利的数量，说明环境法规的相似性是能源技术合作的重要因素。Bennato A 等人［28］发现更严格的知识产权规则促进了国际联合研究项目的合作论文发表，而不利于联合专利的产生。

在与本文相关性比较强的医药领域合作研究中，Rikap C［29］以罗氏、诺华和辉瑞药厂为例，指出大型药企进行合作的主要是仿制药知识模块，为了在技术竞争中取得成功，大型药企将创新网络的各个阶段外包给下属机构，下属机构不会成为由此成为专利的共同所有者，而大型药企则享有相关的创新租金。Alexandre G 等人［30］对共同作者国家的网络分析表明，包括中国在内的创新型发展中国家的基础设施和人员在预防和控制流行性传染病方面发挥了重要作用。

总结现有研究，关于专利合作网络的研究已经颇具规模。从国内外的研究差异来看，国外研究更注重探讨国际合作或区域内外合作的效果，分析合作绩效的影响因素；国内研究则较侧重关注“一带一路”、长三角一体化等国家战略和具体产业的现状。从国内外的研究共性来看，聚焦物联网、石墨烯、新能源产业等高科技领域较多，但将抗病毒药物与专利合作网络相结合的研究相对较少，尤其是新冠肺炎疫情爆发以来，业界寻找“特效药”紧迫性使我们更应审视国内抗病毒药物研发的现状。而特效药的研发非一日之功，这是因为抗病毒药物研发的难度较大，特别人们闻之变色的SARS 病毒和这次的COVID-19 病毒属于容易错配和重组的RNA 病毒，而多国和多机构的知识共享和合作可有助于推动新型药物的产生。鉴于此，本文意图以新型冠状肺炎相关的抗病毒化学药物专利合作网络作为研究对象，运用社会网络分析方法，从时间及空间两个维度，剖析新冠肺炎抗病毒化学药物专利合作网络的网络结构和药物、空间分布的演化规律。

2 样本选择与数据处理

本文以江苏信息中心“新冠疫情专利信息平台”数据库中的样本数据进行分析，原样本数据共有专利33 248 件，根据本文的写作目的从中筛去实用新型和外观设计专利，聚焦发明专利，由于专利申请18 个月才进行公布，因此本次数据的截止时间为2017 年，最后数据样本共计22 332 件。

在这些专利中，抗Mers 药物专利有8 218 件（占比36.80%），抗流感药物专利5 115 件（占比22.90%），抗非典药物专利1 520 件（占比6.80%），抗艾滋药物专利3 948 件（占比17.68%），抗Ebola病毒专利3 531 件（占比15.81%）。从占比可见抗非典药物最少，这是因为非典只在2002 年和2003年有过集中暴发和大流行，之后该病毒再未出现过，相关药物研究、药理研究等都相对停滞。除此之外，2004年后SARS彻底销声匿迹，再也没有发生过传播，也就没有SARS病人，无法进行相关药物的临床试验。根据本文的写作目的，从22 332 条数据中最终提取合作专利数据1 649 件。图1 统计了我国新冠肺炎抗病毒药物专利合作申请的数量及占抗病毒药物发明申请专利总量比例变化趋势图。考虑到影响专利合作较重大的危机事件因素如SARS 的爆发以及推动合作创新的国家政策出台，同时结合峰值年度出现的时间和大致相等的时间段划分，把时间的发展阶段分为三个阶段：1996—2003 年、2004—2010 年和2011—2017 年。

（1）第一阶段为1996—2003 年，该阶段的专利合作数占专利申请总数比例平均值为8.82%，专利合作申请量平均值为17.88 件/年。2002 年开始爆发SARS 流行性传染病，由于SARS 病毒突发紧急，需紧急集中各研发单位力量共同研制药物，因而在03 年达到了第一次抗病毒药品合作专利申请的高峰，其比例为12.64%；

（2）第二阶段为2004—2010 年，该阶段的专利合作数占专利申请总数比例平均值为8.91%，专利合作申请量平均值为66.14 件/年。期间，国家食品药品监督管理局2007 年颁布了新版《药品注册管理办法》，提高了新药申报门槛，单个中小制药型企业在新药研发、专利申请上显得势单力薄，需要联合同类企业共同研发，这一政策推动了各主体合作研发的动力。政策具有一定的滞后性［31］，在政策颁布后的第三年即2010 年抗病毒药物达到了第二次专利合作申请的高峰，比例达到11.53%；

（3）第三阶段为2011—2017 年，该阶段的专利合作数占专利申请总数比例平均值为9.59%，专利合作申请量平均值为122.00 件/年。可以看出，部分年度专利合作申请占总申请比例的值虽有下降，但第三阶段年度平均申请比例较之第二阶段明显增加。期间，2015 年8 月20 国务院下发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确提高药品审评审批标准，该政策也推升了年度专利合作申请比率的上升。在该文件下发的两年后即2017 年专利合作申请率较之2015 年有明显提升。

3 专利合作网络结构演化分析

3.1 整体结构分析

本 文 利 用Gephi 软 件 绘 制1996—2003 年、2004—2010 年以及2011—2017 年三个阶段的新冠肺炎抗病毒药物专利合作网络图谱（如图2 所示）。在该知识网络图谱中，节点表示专利申请人，连边表示申请人之间的合作申请关系。通常，节点值越大说明节点的度值越大，即节点合作范围越广；连边越粗说明相邻点间的合作频率越大，即相邻点间的合作关系越稳固。图2 中各子图的节点由个人、企业、高校以及科研院所这四种类型构成。

如图2 中（a）所示，在1996—2003 年这一阶段中，主要特点是国内的合作比较松散，多为个人之间的合作，国外机构在中国合作申请专利则显得比较有系统性。有代表性的合作体有先灵公司与法马科皮亚公司之间的合作申请。如图2 中（b）所示，在2004—2010 年这一阶段中，主要特点是企业之间合作日益加强，国外在华合作申请专利的代表除了有先灵公司与法马科皮亚公司之间的联合申请，还增加了墨尔本保健公司、奥斯丁保健公司和南方保健公司等公司之间的合作等。国内机构企业之间的合作也逐渐增多和不断涌现出来，例如杭州赛利药物研究所有限公司、海南普利制药有限公司与浙江瑞达药业有限公司的合作，北京国丹药物技术开发有限公司与吉林省一心制药有限公司之间的合作等。如图2 中（c）所示，在2011—2017 年这一阶段中，专利合作进一步显著，网络规模不断扩大，国外在华合作申请专利的机构形成了国家科学研究中心为核心的研究合作团队，国内机构中上海医药工业研究院、广东东阳光药业有限公司、南京优科生物医药研究有限公司和北大国际医院集团有限公司分别为代表的科研院所或企业逐渐成为该阶段中的核心节点。除此之外，各种类型的产学研合作也逐渐显著。

图2 新冠肺炎抗病毒药物专利合作网络图谱

为进一步分析新冠肺炎抗病毒药物专利合作网络结构的变化情况，运用社会网络分析方法，对新冠肺炎抗病毒药物专利合作网络的结构指标进行测度，选取指标有网络规模、网络边数、联结次数、网络密度、网络直径、平均路径长度、平均度、平均加权度、平均聚类系数和模块度Q 值，各指标的计算和含义如表1 所示。

表1 合作网络结构指标的计算和含义

根据表1 列出的指标对我国新冠肺炎抗病毒化学药物专利进行研究，结果见表2 所示。由表2 可以得知，我国新冠肺炎抗病毒化学药物专利合作网络的规模不断增长，网络规模数值显示，阶段一网络节点的值为275，阶段二的网络节点值为779，阶段三的网络节点值为1 366，阶段三的网络规模较之阶段一扩大近5 倍。从阶段一到阶段三的网络边数和联结次数都在大幅增长，这说明网络节点之间的合作关系和合作次数都在增加。但是，网络边数的增速小于网络规模的增速，导致网络密度出现不断下降趋势，网络直径和平均路径长度也在不断上升，这说明我国新冠肺炎抗病毒药物专利的合作网络越来越稀疏，网络中网络节点的增加使得节点间的距离变得遥远，导致网络节点网络传输性能与效率也出现了下降，这说明我国该领域中虽然参与合作的主体越来越多，但各创新主体之间还存在着较大的合作空间。

表2 新冠肺炎抗病毒药物专利合作网络拓扑结构衡量指标

从网络节点的平均度和平均加权度来看，二者都出现了先下降后上升的趋势，这说明我国新冠肺炎抗病毒药物的专利合作在SARS 之后的合作广度和合作深度有所下降，后面又随着国家相关政策的出台有所提升。此外，该网络的平均聚类系数一直在下降，这说明我国新冠肺炎抗病毒药物领域长期的专利合作关系很难建立，创新主体之间的稳健合作很容易被打破。

3.2 个体结构分析

为进一步分析我国新冠肺炎抗病毒药物关键节点的演化，采用度数中心性、中间中心性和特征向量中心性进行统计，中心性指标可应用于识别处于网络中心地位的关键节点。度数中心性是衡量网络节点重要性的直接度量指标，值越大则表示其度数中心性越高，合作伙伴数越多；中间中心性是指某节点处于其他两个节点之间最短路径上的次数，值越大说明该节点充当中介的次数越多，调控网络信息资源的能力越强。特征向量中心性是衡量某一节点的相邻节点重要性，值越大说明该节点拥有更多重要合作伙伴，可供利用的重要资源越多。依据这三个指标分别统计该领域内每一阶段中专利合作网络中排名前五的关键节点，如表3 所示。

表3 新冠肺炎抗病毒化学药物专利机构合作网络关键节点排序表

表3 分别对三个阶段内该领域内专利合作网络中的关键节点进行排名，可以看出中国机构在核心的关键节点上出现的频率不高，在第一、第二和第三阶段的度数中心性排序中，分别上榜的国内机构是东北林业大学、中国科学院上海药物研究所和上海医药工业研究院。而法国国家科学研究中心分别在第二阶段度值中心性、第三阶段的度值中心性排序、中间中心性排序和特征向量中心性排序中都排在第一位，这说明法国国家科学研究中心无论从合作伙伴的数量、对网络信息资源的调控能力来衡量，还是可利用的重要资源等方面实力都非常雄厚。相比较来说，国内企业的研发合作能力、发掘更好的合作者以及在网络体系中拥有的影响力和中介力还有待提升，特别是与全球创新能力较强的大学和科研院所、企业合作的能力还需要进一步加强。

3.3 药物维度分析

各类抗病毒化学药物中，抗SARS 药物的数量较少，这里仅对抗流感病毒、抗艾滋病毒、抗Mers病毒和抗Ebola 病毒进行分析，参见表4 所示。

表4 抗病毒医药分类分时专利合作拓扑网络结构衡量指标

从网络规模即节点的数量来看，目前总阶段的专利合作网络规模大小从大到小依次是抗Mers 病毒药物、抗流感病毒药物、抗艾滋病毒药物和抗Ebola病毒药物，从各个阶段专利合作网络的变化速度来看，抗Ebola 病毒药物的专利合作网络规模上升速度最快，从阶段一的22 上升至阶段三的272，规模扩大超过12 倍，其次分别是抗Mers 病毒药物、抗流感病毒药物和抗艾滋病毒药物的专利合作网络；变化相对较大的是抗Mers 病毒药物和抗Ebola 病毒药物，网络密度分别从0.019 到0.003、从0.06 到0.006，分别缩小6.33 倍和10 倍，抗流感病毒药物和抗艾滋病毒药物的网络密度分别从0.02 到0.004、从0.03 到0.007，分别缩小5 倍和4.28 倍。总的来说，抗艾滋病毒和抗流感病毒的网络规模和网络密度的变化幅度相对前面两种药物较缓和，这可能的原因是Ebola 和Mers 近年来才发展成为全球瞩目的流行性传染病，而艾滋病和流感的历史较长、医疗对象和救治药物相对稳定有一定关系。

3.4 省市合作分析

本节对我国各省市之间的防治新冠病毒化学药物的专利合作网络演化规律进行分析，在1649 条合作专利申请中，去掉第一申请人来自国外的情况631条，其中外国申请人来自国家前五位分别是美国、法国、日本、瑞士和德国，根据申请人分别匹配第一申请人和第二申请人所在的省市，采用Arcgis 软件生成1996—2003 年、2004—2010 年、2011—2017年和总阶段四个图，分别对应绘制图3 中的（a）、（b）、（c）和（d）。图中分别用点的大小表示省市的内部合作情况，用连线表示各省市之间的合作情况。

图3 防治新冠病毒化学药物专利网络的省市合作情况（1）

图3 防治新冠病毒化学药物专利网络的省市合作情况（2）

从图3（a）可以看出第一阶段中，北京、上海和广东的内部合作情况最多，而北京市与其他省的外部合作最多；从图3（b）可以看出第二阶段中，合作省市的节点较之第一阶段的节点增多，北京、江苏、上海、浙江和广东的内部合作情况最多，北京与外部省市的合作网络进一步扩大，上海、江苏、浙江和广东的外部合作不断增多，特别是上海市摆脱了网络“孤岛”的角色，与江苏省之间的合作成为这一阶段的重点；从图3（c）可以看出第三阶段中，合作节点出现的更多，合作网络变得更加密集，内蒙古、四川、云南和贵州等省市纷纷展开与外部省市的合作，外部合作中，与北京合作的省市增多，形成一个北京为核心的辐射网，但从合作强度来说，长三角地区的核心省市如浙江、江苏和上海以及珠三角的广东省形成的合作网络更加稳固；从图3（d）可以看出总阶段中，北京、山东、上海、江苏、浙江和广东成为重要的几个节点，北京与山东、北京与上海、山东与江苏、江苏与浙江、上海与广东之间的合作较为密切。

4 总结

本文通过我国防治新冠病毒化学药物新的专利合作网络研究，拓展了对我国抗病毒化学药物创新主体、药物发展和省市合作的知识流动和创新演化规律的认知，主要结论如下：

（1）从防治新冠病毒化学药物专利合作网络的时间维度来看，随着时间的发展，我国新冠肺炎抗病毒化学药物专利合作网络规模、合作关系和合作次数一直在增加，但网络密度出现下降趋势，表明该领域中各创新主体之间存在着较大的合作空间。此外，重大公共危机事件如SARS 的发生和重要政策的出台，会大大推动以专利为代表的不同创新主体之间的合作。

（2）从防治新冠病毒化学药物专利合作网络的关键节点来看，不同阶段的变动比较大，能够连续出现在两个阶段或以上排行榜的机构较少，这说明新冠肺炎抗病毒化学药物开发难度大，两家或两家以上的机构不太容易建立长期稳定的合作关系，可能的原因是因为药企更多受商业利益驱动，针对重大公共疫情的疫苗和药物等突发传染病的研发并不积极，导致较难形成长期的研发合作关系。由此，政府应当长期资助有关企业的药品研发，创造公共卫生用药的技术储备和战略模式以应对大规模公共危机。

（3）从防治新冠病毒化学药物专利合作网络的药物维度来看，可以看到抗Ebola 病毒和抗Mers 病毒的专利合作网络规模和网络密度变化最大，抗艾滋病毒和抗流感病毒专利合作相关指标的变化相对较小，这与病毒的特性有关。与Ebola 和Mers 等新出现和流行性传染病相比，艾滋病和流感药物都属于历史比较长、慢性感染时间长的药品，每年亦有固定的患者群体，因此合作网络变化相对缓慢。

（4）从防治新冠病毒化学药物专利合作网络的省市维度来看，各省市之间的合作越来越密切，与外部合作的省市节点不断增多。北京、上海、江苏、浙江和广东这几个省市不论是外部合作还是内部合作都比较密集，其中，北京与外部省市的合作最多，形成一个核心的辐射网，但从关系强度和合作密切度来说，出现了从北京逐步向长三角、珠三角的核心省市转移的情形。