糖尿病并心力衰竭及其诊疗进展

杨雪柔 孙曙光

【摘要】 糖尿病和心血管疾病都是目前受到广泛关注和研究的公共健康问题，心力衰竭因其日益上升的发病率、住院率、死亡率及较高的医疗负担，也越来越受到密切关注。糖尿病患者心衰的患病率明显增加，故对糖尿病患者进行心衰的早期识别与干预可预防并延缓心衰的发生发展，甚至降低心衰患者的反复住院率及死亡率。本文就糖尿病并心力衰竭的现况、发病机制及诊疗进展等作综述，以期为临床治疗提供新的思路。

【关键词】 2型糖尿病 心力衰竭 SGLT-2抑制剂

Diabetes Mellitus with Heart Failure and Its Treatment Progress/YANG Xuerou， SUN Shuguang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： -185

[Abstract] Diabetes and cardiovascular diseases are all public health problems that are widely concerned and studied. Heart failure is increasingly concerned by its increasing incidence rate， hospitalization rate， mortality rate and higher medical burden. The prevalence of heart failure in diabetic patients increased significantly， so early identification and intervention of heart failure in diabetic patients can prevent and delay the occurrence and development of heart failure， and even reduce the repeated hospitalization rate and mortality of heart failure patients. This article reviews the current situation， pathogenesis， diagnosis and treatment progress of diabetes mellitus with heart failure in order to provide new ideas for clinical treatment.

[Key words] Type 2 diabetes Heart failure SGLT-2 inhibitors

First-authors address： School of Clinical Medicine， Dali University， Dali 671000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.044

糖尿病与心力衰竭都属于严重的公共健康问题，二者因存在一系列潜在的相关联的病理生理过程及作用机制而联系紧密[1-3]，已成为研究热点。只有了解二者之间相互作用机理，才能进行早期、合理的干预与治疗。本综述通过对糖尿病并心力衰竭的现况进行分析、发病机制进行研究及诊疗进展进行阐述，以期为糖尿病并心力衰竭的临床治疗提供新思路。

1 糖尿病并心力衰竭

糖尿病（diabetes mellitus，DM）和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）都是21世纪全球面临的严重且危急的健康问题，据2017年國际糖尿病联盟（IDF）统计，全球糖尿病患病人数约4.51亿，至2045年全球糖尿病患病人数将达6.93亿[1]。心血管疾病是糖尿病患者死亡和致残的主要原因，且相比非糖尿病患者，糖尿病患者的心血管风险显著增加。研究表明糖尿病患者心血管疾病的发病风险是非糖尿病患者的2倍，且通常比非糖尿病患者早14.6年出现[2]。而心力衰竭（heart failure，HF，以下简称为心衰），作为心血管疾病的终末阶段，在糖尿病的心血管并发症中位居第二，因其高住院率、死亡率及日益增长的医疗负担，也成为日益严重的公共健康问题之一，据心血管疾病研究进展发现全球多达五分之一的人最终将进展为心力衰竭[2]。

流行病学调查显示糖尿病患者心衰的发病率为9%～22%，比非糖尿病患者增加2～4倍[3]。也有研究表明非糖尿病患者，若糖化血红蛋白高于5.5%，心衰风险也将会增加。结果显示糖化血红蛋白每增加1%，心衰风险增加39%，而2型糖尿病患者糖化血红蛋白每升高1%，心衰的风险将增加8%～16%[4]。由此可见不管是否患有糖尿病，心衰的发病风险都与糖化血红蛋白指标相关。其次糖尿病是心力衰竭的一个独立危险因素[5]，在慢性心力衰竭人群中约25%患者合并2型糖尿病，其中超过40%的2型糖尿病患者因心衰加重而反复住院治疗，同时2型糖尿病也加剧了心衰并发症的发生风险，包括死亡[6]。糖尿病引起的心衰主要分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）两类，其共同之处都是心肌力量减弱导致心脏收缩、舒张功能下降，进而加重心衰进展。近年来，新型降糖药物的临床试验成功引起了人们对糖尿病合并心力衰竭住院治疗的重视。目前许多新型降糖药物除了有效降低血糖水平外，还能改善心血管事件结局，降低心衰事件发生率，保护多器官功能等，这无疑为众多糖尿病患者带来福音。因此，对糖尿病患者或糖化血红蛋白不达标的非糖尿病患者积极地进行心衰干预及治疗十分必要。

2 糖尿病心衰的发病机制

糖尿病是由多种致病因子引起机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等致糖、蛋白质、脂肪等代谢紊乱的一种综合征，临床以高血糖为主要特征。心力衰竭是由于心室射血或充血功能和结构受损，导致灌注不足，无法满足机体代谢需求引起的临床综合征。二者在能量代谢、自主神经功能、RAAS等方面相互作用，形成恶性循环。

2.1 能量代谢紊乱 心肌能量代谢紊乱是心衰发病的重要机制之一，可促使心衰的进展和恶化，而代谢综合征及糖尿病等都会对能量代谢途径产生影响。有报道称胰岛素抵抗可能是糖尿病和心力衰竭发生的共同因素[7]。由于2型糖尿病患者早在高血糖之前就产生了胰岛素抵抗（IR），当合并心衰时，胰岛素抵抗将会通过降低心肌的葡萄糖代谢而进一步损害心功能[8]。早中期心衰患者能量主要来源于脂肪酸氧化，心衰终末期则转化为对葡萄糖利用[9-10]。当糖尿病与心力衰竭共存时不仅会因葡萄糖代谢减低无法为心肌提供充足能量而使心功能下降，促进心衰发展，还会因脂肪酸利用率降低，致体内脂肪酸水平升高。大量脂肪酸需要高耗氧量才能代谢，并会促使细胞内有毒中间产物的积累，而影响心肌功能。此外，高血糖还可能导致氧化应激增加，损伤心肌细胞，导致胶原沉积和心肌纤维化，降低心肌的抗氧化防御，导致内皮功能障碍，影响心功能[11]。

2.2 自主神经功能失调 心脏自主神经功能障碍是糖尿病慢性微血管并发症的常见表现之一，也是心血管疾病的发病率和死亡率的重要危险因素[12]。随着慢性心力衰竭的深入研究，发现心衰患者多表现为交感神经过度激活，迷走神经减退的自主神经功能紊乱症状[13]，而自主神经功能紊乱是导致心力衰竭等心血管疾病发病率和死亡率增加的重要病理机制[14]。而糖尿病也可通过影响细胞代谢、氧化应激反应、机体免疫机制等途径导致交感神经及迷走神经功能失衡，而引起心脏自主神经功能受损[15-16]。因此，当二者共存时可通過影响自主神经功能而促使心衰的发生发展。

2.3 RAAS的上调 近年来有研究发现胰岛素抵抗可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）相互作用。Cooper等[17]研究发现RAAS的长期激活使胰岛素和胰岛素样生长因子1信号通路改变以及活性氧类形成，从而导致内皮功能障碍和胰岛素抵抗。RAAS的过度激活能对胰岛素的产生、分泌及代谢途径进行干扰，导致胰岛素敏感性降低、葡萄糖代谢紊乱[18]。而也有研究表明心衰可能与RAAS上调相关[19]。心衰进展的首要机制源于RAAS的激活，血浆肾素和血管紧张素Ⅱ属于血管收缩剂，当体内二者浓度升高时可使交感神经处于兴奋状态，长期持续可导致血管内皮功能低下、血管扩张降低而增加心脏负荷，引发或加重心力衰竭。RAAS通路的最后一步是醛固酮的释放，导致钠水潴留以及钾的排泄增加[20]，钠水潴留会增加心脏负荷，导致心衰。醛固酮水平的升高促进炎症发生，诱导氧化应激，醛固酮过量还会导致胰岛素抵抗，并损害胰岛β细胞的结构和功能完整性[21]，这导致胰岛素释放和作用减少。目前糖尿病心衰的发病机制尚未完全明确，仍需一系列的临床试验及病理生理研究。

3 糖尿病心衰的诊疗进展

传统降糖药物已无法满足糖尿病患者对心血管疾病获益的需求，因此对于新型降糖药物，除了评估其降糖力度等因素外，应考虑更合理、个性化的方法，以达到合理控制血糖及降低心血管风险的效果[22]。目前许多心衰治疗指南均提倡心衰的治疗重在早期干预，糖尿病心衰的工作重点应放在糖尿病的一级预防上[23]。糖尿病合并心衰的药物治疗指南通常推荐二甲双胍作为首选用药，但因其存在乳酸酸中毒的风险而禁用于严重肝肾功能不全的患者，随后多种新型降糖药成为研究热点。

3.1 SGLT-2抑制剂 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）

抑制剂是一类新型口服降糖药，具有独特降糖机制，主要通过抑制肾近曲小管上SGLT-2的活性，减少葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，从而起到降糖作用[24]。其对糖尿病心衰的作用机制可能与抑制钠氢交换、减少心肌坏死和纤维化、改善心肌能量代谢和降低心室前后负荷等有关[25]。2015年的EMPA-REG OUTCOME研究首次表明了SGLT-2抑制剂在心血管疾病中应用的安全性，与安慰剂相比，恩格列净可使心血管事件死亡风险降低38%，猝死风险减少31%，心衰住院率降低35%[26]。CVD-REAL是最近发表的一项国际多中心、观察性队列研究，主要比较新开始服用SGLT-2抑制剂与新开始服用其他降糖药物的2型糖尿病患者在心血管方面的有效性，结果显示SGLT-2抑制剂治疗的患者心衰住院率降低39%[27]。虽然这是一项观察性研究，但研究结果与EMPA-REG结果一致，都肯定了SGLT-2抑制剂对糖尿病心衰患者的获益。文献[28]是一项2009-2017年期间进行的通过分析SGLT2抑制剂卡格列净对10 142例心血管疾病合并2型糖尿病患者心血管结局的大型临床随机对照试验。该研究结果显示入组患者的心血管获益明显，心衰住院率较安慰剂降低35%，明显改善心力衰竭患者的预后，提高生活质量[29]。随着一系列研究的进展，其在心血管方面的获益得到大家的共识，2016年ESC发表的慢性心力衰竭和急性心力衰竭治疗指南中也将SGLT-2抑制剂作为慢性心力衰竭合并糖尿病的首选用药。

3.2 GLP-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）属于肽类激素的一种，由肠道L细胞分泌，通过作用于胰岛β细胞，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖;它还可通过多靶点、多途径发挥调脂降压、保护血管内皮、减轻炎症和氧化应激、改善心肌缺血和心功能及抑制心肌细胞凋亡等作用[30]。其中，它通过与心肌细胞表面的GLP-1受体结合，上调心肌细胞的葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）、激活蛋白激酶A，加强心肌细胞摄取葡萄糖，而发挥改善缺血心肌的葡萄糖代谢及心功能的作用[31]。一项关于长效利拉鲁肽和极长效索马鲁肽在降低糖尿病患者心血管不良事件发生率的研究显示，二者效果均优于安慰剂组[32]，但在改善心脏射血分数、降低心衰患者住院率方面无明显效果[33]。仍需更多临床研究进一步评估GLP-1受体激动剂对心衰患者的疗效。

3.3 DPP-4抑制劑 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂是通过抑制胰高血糖素样多肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的灭活，从而提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素并抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素，以起到提高体内胰岛素水平并降低胰高血糖素水平而降低血糖的作用。另一方面，DPP-4抑制剂还可通过多种胰外作用来降低心血管风险，如在心肌缺血再灌注时保护心肌细胞、减少心肌炎症及纤维化、改善内皮细胞功能等[34]。但目前对DPP-4抑制剂在糖尿病合并心衰患者的应用上存在争议，仍需进一步深入探究。相关研究表明，沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰住院风险，西格列汀则不会[35]。

4 小结及展望

综上所述，糖尿病和心力衰竭都是目前日益严重公共健康问题，且二者联系紧密，易形成恶性循环，导致其发病率、重复住院率、死亡率不断升高。研究表明心衰诊断的延迟与心衰治疗时间延长、住院时间延长和死亡率增加密切相关[36]，且结合目前心衰的治疗指南提示，对糖尿病患者进行心衰的早期诊断及干预治疗十分必要。新型口服降糖药SGLT-2抑制剂具有显著的心血管保护作用，研究表明长期应用于2型糖尿病患者可显著降低心衰发病率、住院率，改善临床转归;GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂对糖尿病患者也有一定的心血管获益，但对降低糖尿病患者心衰事件的发生率上无明显优势，故在其应用上仍需进一步研究。随着SGLT-2抑制剂进入心衰领域，仍留有许多值得探讨的问题，如SGLT-2抑制剂能降低糖尿病心衰患者的住院率，那么能否改善糖尿病心衰患者的心室射血分数、逆转心室重塑，甚至是否同样可应用于非糖尿病的心衰患者。其二，SGLT-2抑制剂也对血脂有一定影响，研究表明SGLT-2抑制剂可降低甘油三酯（TG）水平，而使高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高[36]。糖尿病是冠心病发病的独立危险因素，而低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）对冠心病的发病也有一定影响，那么SGLT-2抑制剂对血脂的影响是否仍适用于T2DM合并心血管疾病的患者？相信随着越来越深入的临床科研进展，此类药物能为患者在经济及临床疗效上发挥更大的作用。

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（收稿日期：2020-05-29） （本文编辑：周亚杰）