当归补血汤加减联合ACEI/ARB 类药物治疗Ⅲ期和Ⅳ期糖尿病肾病的Meta分析

万亚琴，王小琴

(湖北中医药大学中医临床医学院, 湖北武汉430061)

在全球范围内，糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetic mellitus,DM)死亡的主要病因，也是导致终末期肾脏疾病(end-stage renal disease,ESRD)的最常见病因[1]。据统计，约40%的2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者会进展为DN，给家庭和社会带来沉重负担[2]。在治疗早中期DN 方面，ACEI/ARB 类药物具有较好的肾脏保护作用，但为了减少高血钾，急性肾衰竭和肾功能恶化等不良反应发生率，临床通常不建议二者联合用药[3]，说明临床在运用ACEI/ARB 治疗DN 仍存在不足之处。与西医西药相比，中医中药治疗早中期DN 具有独特优势[4]。

近年来，当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 方面取得较好的临床疗效，尚缺乏循证医学证据证明其疗效及安全性。因此，本研究旨在对当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 进行比较系统的评价，以期为临床研究提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普网中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、医学文献检索服务系统(PubMed)、医学文摘数据库(Embase)、考克兰图书馆(The Cochrane library)；检索时间为建库至2020年9 月；检索方式采取主题词和自由词相结合的方式；中文检索词：当归补血汤、黄芪当归、黄芪、当归、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、普利、沙坦、糖尿病肾病、糖尿病肾脏病；英文检索词:Danggui buxue decoction,Radix astragali and radix angelicae sinensis,Radix astragali,radix angelicae sinensis,angiotension converting enzyme inhibitors,angiotensin receptor blocker,ACEI,ARB,diabetic nephropathies, diabetic kidney diseases,DN,DKD。

手工检索最近一期的《中国中西医结合杂志》、《中国中西医结合肾病》、《中医杂志》、《时珍国医国药》、《辽宁中医杂志》、《北京中医药大学学报》、《广州中医药大学学报》和《湖北中医药大学学报》及肾脏病相关专业杂志。截止日期：2020年9 月。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)T2DM 诊断符合美国DM 协会(2019 年)诊断标准[5]；DN Ⅲ期和Ⅳ期根据Mogensen 分期诊断标准确定[6]患者年龄及性别均不限；(2)研究类型:均为RCT，无论是否采用盲法，纳入研究的原始文献仅为中、英文全文文献；(3)干预措施：两组均采用西医常规治疗包括糖尿病饮食，适当运动，降糖、降压及降脂等基础治疗。对照组采用ACEI/ARB治疗+西医常规治疗，治疗组在对照组基础上采用当归补血汤加减(剂量、剂型、用法不限)；(4)结局指标：①临床总有效率(总有效率=显效率+有效率）；②血肌酐(serum creatinine,SCr)；③尿素氮(urea nitrogen,BUN)；④24 h 尿蛋白定量(24 h urine protein quantification,24 h-UPro)；⑤糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)。

主要研究指标为临床总有效率，参考相关文献制订疗效判定标准，所有纳入研究文献均遵循统一的疗效标准:①显效：患者临床表现和体征得到明显改善与好转，经检测患者24 h-UPro 已恢复至正常值或下降幅度大于50%，或Scr 和BUN 下降50%；②有效，患者临床症状和体征有所改善，24 h-UPro 下降大于10%或Scr 和BUN 下降30%～50%；③无效，患者临床症状和体征均没有改善，经检测24 h-UPro 与治疗前相比，无变化，或Scr、BUN 下降不明显。

1.2.2 排除标准

(1)重复发表文献，只纳入其中指标最全的1篇文献；(2)综述、实验研究、个人经验总结、系统评价、网络药理学研究、用药规律总结、回顾性队列研究；(3)未获取全文文献；(4)干预措施不一致文献；(5)出现终点事件、合并严重心脑血管并发症及精神疾病等，符合以上情况文献均予以剔除。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 名研究者根据提前设计的纳入和排除标准独立对文献进行筛选、提取资料。若遇到意见分歧时,共同讨论解决或由第3 方参与讨论决定。采用Noteexpress 文献管理器去重、筛选和整理文献,按预先设计的表格提取资料。见表1。

1.4 文献质量评价

依据Cochrane 系统评价员质量评价标准，对纳入文献研究进行质量评价。由2 名研究者独立进行Jadad 量表评分以评价纳入研究真实性。评价内容：①随机分组方法是否恰当；②随机分配方案是否做到隐藏；③盲法是否恰当；④研究对象是否出现退出或失访；⑤研究对象的基线资料是否具有可比性。A 级：以上5 条质量标准均满足；B级：以上质量标准部分满足；C 级：几乎完全不满足。

1.5 统计分析

本研究数据采用Cochrane 协作网提供的Revman5.3 进行Meta 分析，纳入研究的异质性采用卡方值（χ²）进行异质性检验，若(P＞0.1，I²≤50%)时，表明各组间异质性差异无统计学意义，采用固定效应模型分析；反之，则使用随机效应模型分析。计数指标采用比值比(odds ratio,OR)用于二分类变量，计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)用于连续性变量；若连续性变量测量单位和方法相同时，则采用均数差（mean difference,MD进行分析，若测量单位或方法不同时,则采用标准化均数差(standard mean difference,SMD)进行分析，各效应量均以95%CI表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出3 967 篇文献，依据纳入和排除标准剔除文献3 958 篇，最终纳入9 篇RCT 文献，筛选流程见图1。

2.2 纳入RCT 文献基本信息和特征

本研究共纳入国内902 例DN 患者, 治疗组452 例, 对照组450 例，各组间病例特征及干预措施具有可比性。纳入RCT 文献基本信息和特征见表1。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 治疗后临床总有效率比较

7 项[8,11-15]RCT 报道临床总有效率治疗后情况，异质性检验(P＞0.1,I2=0%)，提示纳入RCT 具有同质性，故采用固定效应模型，Meta 分析显示两组差异具有统计学意义（OR=4.09,95%CI[2.56～6.52],P＜0.05），提示当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好提高临床总有效率。见图2。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3.2 治疗后HbA1c 比较

3 项[7-8,10]RCT 报道了HbA1c 治疗情况，异质性检验(P＜0.1,I2=94%)，提示纳入RCT 具有异质性，故采用随机效应模型，Meta 分析显示两组差异无统计学意义(MD=-0.52,95%CI[-1.31～0.28],P＞0.05)，提示当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 在降低HbA1c 水平方面与对照组相当。见图3。

2.3.3 治疗后Scr 比较

4 项[7-10]RCT 报道了Scr 治疗后情况，异质性检验(P＜0.1,I2=93%)，提 示 纳 入RCT 具 有 异 质 性，故采用随机效应模型，Meta 分析显示两组差异有统计学意义(MD=-9.69,95%CI[-16.8～-2.58]，P＜0.05)，提示当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好降低Scr。见图4。

2.3.4 治疗后BUN 比较

6 项[7-11,14]RCT 报道了BUN 治疗后情况，异质性检验(P＜0.1,I2=88%)，提示纳入RCT 具有异质性,故采用随机效应模型，Meta 分析显示两组差异有统计学意义(MD=-1.37,95%CI[-1.89～-0.84],P＜0.05)，提示当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好降低BUN。见图5。

表1 纳入RCT 文献基本信息和特征Table1 Basic information and characteristics of RCT literature

图2 治疗后临床总有效率比较Figure 2 Comparison of clinical total effective rate after treatment

2.3.5 治疗后24 h-UPro 比较

6 项[7-8,11-12,14-15]RCT 报 道 了24 h-UPro 治 疗 情况，异质性检验(P＜0.1,I2=97%)，提示纳入RCT 具有异质性，故采用随机效应模型。由于单位不一致，计量资料采用SMD、Meta 分析显示两组差异有统计学意义，(SMD=-2.2,95%CI[-3.35～-1.04],P＜0.05),提示当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好降低24 h-UPro。见图6。

2.3.6 偏倚风险评估

临床总有效率漏斗图结果显示：散点分布不均，图形左右不对称，提示临床总有效率结果存在发表偏倚，这可能与纳入RCT 来源单一，样本量较少有关。见图7。

图3 治疗后HbA1c 比较Figure 3 Comparison of HbA1c after treatment

图4 治疗后Scr 比较Figure 4 Comparison of Scr after treatment

图5 治疗后BUN 比较Figure 5 Comparison of BUN after treatment

图6 治疗后24 h-UPro 比较Figure 6 Comparison of 24h-UPro after treatment

图7 治疗后临床疗效漏斗图Figure 7 Funnel diagram of clinical efficacy after treatment

2.3.7 敏感性分析

将纳入质量相对较低RCT 文献逐一剔除中发现，治疗后24 h-UPro 异质性发生较大变化，而该异质性来源于张国栋等[14]文献，剔除后重新合并效应量，Meta 分析异质性结果显示I2=79%。而其余各组结果敏感性均较为稳定。

3 讨论

DN 属于中医“消渴肾病”、“虚劳”、“水肿”、“癃闭”等范畴。多因消渴日久，气血亏虚，阴不维阳，阴损及阳，阳虚寒凝，故而血行不畅而致瘀。正如《肾虚血瘀论》曰：“久病及肾.......脏腑之虚则以肾虚为本。”“久病则瘀，瘀者血瘀也.......脏腑虚弱，气血运行无力，则瘀滞丛生。”说明肾虚血瘀是DN 的基本病机[16]，肾气化无能，膀胱开阖失司，精微失摄，清阳不升，浊阴不降，则见尿少、水肿、癃闭等，因而针对DN 虚、瘀、浊病理特点，治以补肾活血为主，辅以温阳泄浊，虚实兼顾，标本同治。

当归补血汤[17]为补虚活血基础方，方中黄芪和当归以5∶1 比例组成，多用于治疗劳倦内伤、气血虚弱、阳浮于外之虚热证。黄芪性微温，归脾、肺经，有利水消肿、养血补气等功效；当归味甘而重，归心、肝、肺经，有补血行血功效。《药性歌诀》中记载，黄芪入药，为强壮剂，壮脾胃、益正气、活血医危。明代吴昆在《医方考》中有言：“当归味厚，为阳中之阴，故能养血；而黄芪则味甘补气者也，今黄芪多于当归数倍，而曰补血汤者，有形之血不能自生，生于无形之气故也。”《内经》曰：“阳生阴长，是之谓尔。”黄芪最终目的是助当归补血养血，所以该方乃以当归补血汤命名。

中医认为肾虚血瘀始终贯穿在DN 病情进展的整个过程中。通过补肾活血增加肾动脉灌流量，改善微循环，减轻或延缓肾功能损害，使肾络通而水肿消。文献研究发现，部分临床系统评价可作为研究佐证：补肾活血中药联合ACEI/ARB 治疗早期DN[18]能够提高临床有效率，降低尿微量白蛋白排泄率，改善脂质代谢；补肾益气活血类中药联合RAAS 阻断剂治疗早期DN[19]能减少24 h-UPro 定量、降低Scr 和BUN 水平，且具有良好临床安全性。当归补血汤中单味药物治疗DN 的系统评价也可作为佐证：黄芪注射液联合前列地尔[20-21]治疗DN 在降低24 h-UPro、Scr 和BUN 水平方面高于单用前列地尔；当归中药复方[22]对DN 空腹血糖、Scr、HbA1c 等方面均有不同程度改善。诚然也有相反的佐证研究[23]，当归补血汤在DN 的治愈率、空腹血糖、24 h-UPro 等的变化情况有统计学意义，对于肾功能无明显影响，分析原因可能与本项系统评价纳入研究的样本量较少，受中药复方及西药干扰影响大，造成结果的差异。

当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和IV 期DN 具有更好临床疗效可能作用机制：当归补血汤抑制对肾小球硬化起主要调节作用的乙酰肝素酶HPA 的表达，达到减轻肾小球系膜细胞增殖目的[24]；其次，当归补血汤还可以通过抑制高糖情况下转化生长因子-β1 和核因子kB 的mRNA 和蛋白的表达水平，减少肾小球系膜细胞增殖，进而预防和治疗肾小球硬化和间质纤维化的发生；最后，当归补血汤上调高糖条件下肾小球系膜细胞的核因子相关因子2 表达,提高超氧化物歧化酶活性,抑制丙二醛过多生成,从而抵抗高糖诱导的氧化应激反应,保护肾小球系膜细胞[25]。单味中药黄芪[26-27]也被发现可以抑制核因子kB 介导的炎症基因表达，减少蛋白质漏出，增加DN 患者肾脏血流量，降低患者体内血小板自身黏附率，延缓疾病进展；当归中所含阿拉伯糖葡聚糖[28]显著抑制糖基化终末产物受体产生，降低血糖波动，减轻小鼠肾脏损伤，达到延缓DN 疾病进展目的。

本研究纳入的9 篇RCT 文献中4 篇[7,9,12,14]提及了不良反应情况：2 篇[7,9]未报道不良反应；剩余2篇报道了不良反应[12,14]；其中对照组5 例，低血糖1例，头晕2 例，轻微肝损害1 例，腹泻1 例；治疗组8例，低血糖1 例，轻微肝损害3 例，腹泻2 例，头晕2例。Meta 分析结果表明，2 组不良反应差异无统计学 意 义(OR=1.69,95%CI[0.45～6.38],P＞0.05)，说明当归补血汤加减联合ACEI/ARB 治疗Ⅲ期和Ⅳ期DN 临床不良反应少，安全性高。

但本研究仍然存在以下不足：①纳入RCT 对象均分布在中国，样本来源较单一，无法进行不同地区和民族的亚组分析；②纳入RCT 部分评价结局指标测量单位不一致可能存在测量偏倚；③纳入RCT 患者的DN 病情程度、分期存在差异，也会导致结果出现误差；④纳入RCT 均未提及失访、退出情况，也不排除存在报告偏倚等情况。综上所述，本研究仍需要多中心、大样本、高质量RCT 研究，以获得较可靠的结论。