基于FAERS 的小剂量甲氨蝶呤药品不良事件信号挖掘研究*

2021-04-28王华玲胡巧织

中国药业 2021年8期

王华玲，胡巧织，徐△

（1. 四川大学华西药学院，四川成都 610041； 2. 四川大学华西医院药剂科，四川成都 610041）

基于真实世界数据的研究已成为当今临床研究的主要方法之一，其得益于医学数据监测数据库的不断完善。对该类数据库进行药品不良事件（ADE）信号挖掘，可较早地发现药品与ADE 间的关系，为上市药物的安全性研究提供有力证据［1］。目前，最大的不良事件自发呈报系统为美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）［2］，其具有呈报人员多、数据丰富、对公众开放的优点。甲氨蝶呤（MTX）为一线治疗类风湿关节炎等系列炎性疾病的药物［3］，最初临床多用于抗癌［4］，其作用机制为阻断二氢叶酸的还原。作为控制炎性症状的免疫制剂，MTX 的有效剂量常低于30 mg／周［5］，但药品不良反应（ADR）的发生率仍较高。据报道，MTX 与骨髓抑制、肺部疾病、肝纤维化、感染等ADR 均有关［6］，且60%的类风湿关节炎患者至少发生过1 次ADR［7］。MTX虽已上市多年，但针对其ADR 的研究还十分欠缺。本研究中拟采用比例失衡法挖掘MTX 的ADE 信号，为临床应用提供合理指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

提取FAERS 中2018 年第1 季度至2019 年第4 季度的数据。采用FDA 批准的药品及ADR 公众数据库（Public Dashboard）中 MTX 的通用名和商品名Methotrexate，Novatrex，Otrexup，Rasuvo，Trexall，Rheumatrex，MAXTREX 为检索词进行全面检索，将所得数据导入ACCESS 数据库。删除重复报告，筛选每周给药剂量不超过30 mg，且为首要怀疑药物的报告。

1.2 数据处理

为了避免因语义相近造成统计学上的错误，本研究中采用世界卫生组织（WHO）ADR 术语集对所得资料进行标准化处理。排除标准化处理后的重复、信息不确定及有异常的报告，并删除ADE 报告数小于3 的信息。

1.3 数据挖掘方法

目前最常用的信号挖掘方法为比例失衡法［8］，其中比例报告比值（PRR）法和报告比值比（ROR）法因计算简单、能估计相对危险度而被广泛应用。但这两种方法易产生假阳性信号［9］，故本研究中同时使用这两种方法进行信号检测，其计算方法见表1。若计算结果大于给定的阈值，则为失衡，表示生成了1 个信号，提示目标药物与目标反应间存在统计学关联［10］。这两种方法的信号产生规则如下。1）PRR：①a≥3；②95%CI下限＞1；2）ROR：①a≥3；②95%CI下限＞1。

表1 比例失衡四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality

2 结果

2.1 ADE 检测结果

从FAERS 中共获得10 755 628 份ADE 报告，其中以小剂量MTX 为首要怀疑药物的有45 496 份；患者多为女性；年龄集中在18 ～65 岁；常见给药途径为口服、皮下注射和肌肉注射；报告数量居前三的国家依次为加拿大、美国、德国。详见表2。

2.2 ADE 信号挖掘结果

按PRR 法和ROR 法对小剂量MTX ADE 信号进行挖掘，分别获得757 个、647 个信号，其中139 个信号只产生于PRR 法，29 个信号只产生于ROR 法。对所得信号以系统器官分类（SOC）为亚组，按信号强度进行排序，得到强度为前三的信号分析，结果除产品问题及妊娠期、产褥期及围产期状况未产生信号外，其他25 个系统／器官均产生了信号，耳及迷路类疾病只产生了2 个信号。详见表3。

2.3 报告例数前20 的ADE 信号分析结果

结果见表4。按报告例数排序可知，报告例数信号多集中在全身性疾病及给药部位各种反应（8 个），各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（4 个），胃肠系统疾病（2 个），各类损伤、中毒及手术并发症（2 个），血液及淋巴系统疾病（1 个），各类神经系统疾病（1 个），呼吸系统、胸及纵隔疾病（1 个），免疫系统疾病（1 个）。

表2 2018 年至2019 年FAERS 中甲氨蝶呤ADE 报告基本信息Tab.2 Basic information of methotrexate-induced ADE reports in FAERS from 2018 to 2019

3 讨论

MTX 的FDA 说明书适应证为顽固致残性重度银屑病、重度类风湿关节炎、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、脑膜白血病、多关节型幼年类风湿关节炎等疾病，但多个国家的指南提示［11-15］，该药已广泛用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、关节型银屑病、炎症性肠病、多发性硬化症的一线或二线治疗。本研究中主要关注MTX 小剂量使用的安全性问题，结果显示，ADE报告主要来源于欧美国家的女性，年龄集中在18 ～65 岁，最主要的给药方式为口服。采用PRR 法和ROR 法挖掘ADE 信号，信号强度较高的有齿及面部功能异常、软骨病、凝血因子Ⅴ浓度异常、尿道良性肿瘤、疱疹样脓疱病、日光性荨麻疹、浸润麻醉、因子Ⅱ变异及异位肛门。提示临床，若相关患者出现这几种ADR，应首先考虑是MTX 引起。此外，全身性疾病及给药部位各种反应、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病的报告最多。但该类定量信号检测方法是基于报告数量关联性，并不能说明信号和药物间有必然因果关系，故需做进一步分析［16］。

本研究中所有数据来源于FAERS，尽管样本量大，但仍有局限性。如：医师、患者、药师等人员自发呈报ADE，可能会导致一部分病例没有上报；重要字段如性别、年龄、上报人员、给药剂量等信息缺失，无法得到小剂量MTX 发生ADE 的真实情况；大部分数据来源于欧美国家，对于中国患者而言参考价值有限；小剂量MTX的具体用药患者数无法获得，因此无法通过计算得知该药在真实世界中的ADE 发生率。