牙周干预对2型糖尿病伴慢性牙周炎患者血清炎症因子影响的Meta分析

2021-04-27侯玉康帅刘正雅连伟魏巍王淑敏李俊玲王璐璐

实用口腔医学杂志 2021年2期

侯玉康帅刘正雅连伟魏巍王淑敏李俊玲王璐璐

据2009 年调查显示，我国是全世界2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)最高发的地区[1]。胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和胰岛β细胞功能减退被认为是T2DM发病的2个最关键因素，而炎症被认为在产生IR的过程中起到了重要的作用[2]。其中C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis facter, TNF-α)和白细胞介素(interleukin-6, IL-6)等炎症因子都可以降低胰岛素的敏感性，这三种炎症因子有可能作为T2DM的预测指标[3-4]。

慢性牙周炎患者牙周局部以及外周循环中的CRP、TNF-α和IL-6等炎症因子明显增加，有效的牙周干预可以降低T2DM伴慢性牙周炎患者血清CRP、TNF-α和IL-6水平，进而改善血糖控制，降低糖化血红蛋白浓度。但是由于研究质量高低不一，样本量普遍较少，本研究使用循证医学的方法来评价牙周干预对T2DM伴慢性牙周炎患者血清炎症因子的影响。

1 材料与方法

1.1 文献的纳入和排除标准

纳入标准：(1)选择已经在国内外期刊发表的关于牙周干预对T2DM伴慢性牙周炎患者血清炎症因子影响的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，无论是否采用盲法和分配隐藏; (2)研究对象： ① 18岁以上2型糖尿病伴牙周炎患者，其中糖尿病诊断符合WHO1999年指定的标准，慢性牙周炎符合第6 版《牙周病学》诊断标准； ② 3 个月内没有服药变化； ③ 6 个月内未经过任何牙周治疗，未口服抗生素和非甾体类抗炎药； ④无严重并发症，无其它系统性疾病，未处于妊娠期、脯乳期； (3)干预措施：试验组和对照组均采用常规的糖尿病治疗，试验组还需进行完善的牙周治疗，包括牙周基础治疗、局部或全身药物治疗以及牙周手术治疗等； (4)结局指标：牙周干预后3 个月时血清炎症因子中CRP、TNF-α和IL-6的改变。

排除标准：(1)文献质量差或无可用数据；(2)牙周干预方式叙述不明确的研究；(3)牙周干预期间，糖尿病病情不稳定的研究。

1.2 文献检索

1.2.1 检索数据库中文数据库包括：中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库、中国科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库。英文数据库包括：Pubmed、Cochrane library、ScienceDirect和Embase。

1.2.2 检索策略中文检索词: #1牙周干预、#2牙周治疗、#3 2型糖尿病、#4 慢性牙周炎、#5 牙周炎、#6 血清炎症因子、#7 C反应蛋白、#8 肿瘤坏死因子α、#9 白介素6。英文检索词：#1Periodontal treatment, #2 Periodontal intervention, #3 Type 2 diabetes mellitus, #4 Chronic periodontitis, #5 Periodontitis, #6 Serum inflammatory factor, #7 C reactive protein, #8 Tumor necrosis factor α, #9 Interleukin-6。检索策略为(#1 OR #2)AND#3AND(#4 OR #5)AND(#6 OR #7 OR #8 OR #9)。

1.3 资料提取

由2 名评价员在阅读全文后对文献资料进行提取，内容包括研究对象的基本资料，研究对象的样本量，纳入标准，抽组和分组方法，结果测量指标，干预方式以及随访时间等。若两位评价员意见不一致，则进行讨论或通过第三位评价员协商。

1.4 质量评价

按照Cochrane手册5.3推荐的简单评估法对纳入RCT进行评价： (1)是否随机； (2)是否采用盲法； (3)是否分配隐藏； (4)数据是否完整； (5)是否报告失访和退出情况，如有是否进行ITT分析； (6)有无其它偏倚来源。采用GRADE方法对纳入研究进行评价分级。

1.5 统计学分析

使用Revman 5.3软件对提取的数据资料进行Meta分析。异质性检测采用卡方检验，使用I2检验定量检测异质性大小。若P≥0.05，I2≤50%，说明异质性较小，可采用固定效应模型；若P≤0.05，I2≥50%，说明异质性较大，则需分析异质性的原因，当存在临床异质性时需进行亚组分析和敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检相关文献341 篇，剔除重复文献后得到63 篇，通过阅读题目和摘要去除测量指标中时间点不一致、干预方式不符、研究目标以及评价指标不一致的文献得到20 篇，通过阅读全文再剔除无可用数据以及未提及测量指标时间点的文献，最终纳入12 篇文献，其中英文5 篇，中文7 篇。文献筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般特征

见表1[2, 5-13]，共纳入1 064 例患者，试验组的牙周干预措施包括牙周非手术治疗(龈上洁治、龈下刮治、根面平整、激光治疗和喷砂治疗等)和牙周手术治疗(牙周翻瓣术、牙龈切除术和牙周组织再生术等)药物治疗(局部和全身药物治疗)；对照组仅进行口腔健康宣教(Oral hygiene instruction，OHI)或无任何干预。血清炎症因子包括CRP，IL-6和TNF-α。

2.3 纳入研究的质量评价

如表2所示, 12 篇文献中有1 篇被认为具有低偏倚风险，其余11 篇均为中等偏倚风险。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 2 组患者在牙周干预3 个月后血清CRP的对比分析见图2，共有12 个研究报道了牙周干预3 个月后血清CRP的对比分析，共纳入病例1 064 例，试验组539 例，对照组525 例。经异质性检验I2=0%，P=0.44>0.05,使用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量为-0.79[-0.90,-0.68]，P<0.05，提示牙周干预组降低血清CRP的效果优于非牙周干预组。

2.4.2 2 组患者在牙周干预3个月后血清IL-6的对比分析见图3，共有5 个研究报道了牙周干预3 个月后血清IL-6的对比分析，但经异质性检验I2=79%>50%,P<0.05，具有较高的异质性。对纳入研究进行敏感性分析，发现在一组研究中IL-6的差异明显大于其它4 组，排除此研究再次对剩余4 组进行Meta分析，异质性检验I2=0%，P<0.05，异质性较小，使用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量为-0.80[-1.06，-0.55]，P<0.05, 可见牙周干预组降低血清IL-6的效果优于非牙周干预组。

表1 纳入研究的一般特征

2.4.3 2 组患者在牙周干预3个月后血清TNF-α的对比分析如图4所示，共有8 个研究报道了牙周干预3 个月后血清TNF-α的对比分析，共纳入病例822 例，试验组415 例，对照组407 例。经异质性检验I2=28%，P=0.2>0.05，异质性小，使用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量为-0.90[-1.12，-0.68]，P<0.05，可见牙周干预组降低TNF-α的效果优于非牙周干预组。

2.4.4 发表偏倚的分析由于只有针对CRP的研究有12 篇，其余均在10 篇以下，所以仅对CRP的研究进行漏斗图分析(图5)，所有研究均在95%可信区间内，图中可见此漏斗图并不是十分对称，在左下角少一个小样本量研究，存在一定发表偏倚，缺失的为小样本量研究，对整体发表偏倚影响不大，所以此发表偏倚仍可以接受。对IL-6和TNF-α的研究分别只有4 篇和8 篇，样本量太少不足以进行漏斗图分析。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

3 讨论

炎症一直以来被认为是2型糖尿病非常重要的致病因素，对脂肪代谢和糖代谢有着很大的影响，最终导致胰岛素抵抗[2]。慢性牙周炎作为一种慢性感染性疾病，能够引起机体对致病菌的免疫应答，促使机体分泌一系列的炎症因子包括CRP、IL-6和TNF-α等[12]。其中CRP主要由肝脏合成，是机体应激反应中主要要的介质之一，可以激活补体调节巨噬细胞活性[15]。IL-6是机体重要的炎性因子，主要由单核-巨噬细胞、成纤维细胞产生、其可以调节CRP的表达，在炎症反应中起着关键作用, 而TNF-α是另一种重要的炎症因子，可以调控CRP的表达[16]。这些炎症因子的增加可以抑制胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，导致胰岛素细胞障碍，最终形成胰岛素抵抗[17]。所以慢性牙周炎很有可能会诱导或者加重2型糖尿病的发生，现在越来越多的研究也证明了糖尿病和牙周炎之间存在着双向关系，而有效的牙周干预能够降低患者这些炎症因子水平，进而改善血糖的控制[18]。

图4 治疗3 个月时血清TNF-α的对比

本研究对牙周干预是否会降低2型糖尿病伴慢性牙周炎患者的血清CRP、IL-6和TNF-α水平进行了Meta分析。结果显示在牙周干预3个月后，试验组的血清CRP、IL-6和TNF-α水平均显著低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。这一结果提示在对2型糖尿病患者的治疗中，牙周健康是非常值得关注的，特别是对于伴有慢性牙周炎的患者，牙周治疗是一个重要的治疗环节。但是本研究仍存在着一定的局限性：(1)纳入研究的样本量较小，存在着一定的发表偏倚，特别是针对IL-6和TNF-α的研究甚至无法进行漏斗图发表偏倚检检测；(2)纳入研究的质量普遍不高，12 个研究中只有一个被认为是低风险偏倚的，其余均为中等风险偏倚；(3)文献纳入不全面，本研究仅检索了中英文文献，其他语言的文献并没有检索，会导致一定的文献缺失； (4)由于纳入研究中的牙周干预方式并不具体，可能在治疗方案上存在着一定的差异。