药物联合血管内Wingspan支架手术治疗颅内动脉狭窄临床研究

王彦阔 焦淑洁 孙丽萍 王志强

1）平顶山市第二人民医院，河南 平顶山467000 2）郑州大学第一附属医院，河南 郑州450052

颅内动脉狭窄为引起缺血性脑卒中（同侧）发生的一个独立并极其重要的危险因素，同时也是引起再发卒中的危险因素，其在亚洲人口中的发生率较高［1-2］。颅内动脉狭窄可阻碍患者脑部的血液供应，长时间的缺血缺氧造成脑组织细胞坏死，产生一系列的后遗症，典型的临床症状为单侧肢体麻木、呕吐、眩晕等［3］。研究表明70%的脑卒中是由脑组织缺血造成的，随着研究的深入发现，颅脑动脉狭窄患者持续释放的氧自由基可能造成其神经元受到损害，因此如何有效治疗颅内动脉狭窄、调节预后成为重要的课题［4-5］。

虽然颅内动脉狭窄患者在症状出现后便给予规范性的抗凝治疗或抗血小板治疗，但治疗后的2 a 内缺血性卒中发生的概率仍然可达38.2%［6-7］，且当颅内动脉狭窄程度＞70%时，药物治疗后再度发生狭窄的概率极高。目前临床治疗颅内动脉狭窄的方法中较为广泛使用的是血管成形术，虽能有效防治缺血性脑卒中，降低病死率，但其并发症，如血栓形成、高灌注综合征及手术期间的动脉内膜撕裂等都对手术预后造成严重影响［8］。随着医学技术更新，颅内支架置入可有效重建发生狭窄处的血管，改善患者脑血流量，降低脑血管狭窄程度，达到治疗的效果［9-10］。目前，临床常用的支架包括Apollo支架、Solitaire支架和Wingspan支架［11］，其中Wingspan支架于2005年首先在美国上市应用，其具有贴壁性好、柔顺序好的优点。有研究表明其治疗症状性颅内动脉粥样硬化患者成功率可达98%，表明Wingspan 支架治疗颅脑动脉狭窄是安全有效的，疗效不逊于药物强化治疗［12］。但部分研究指出，Wingspan 支架治疗后再狭窄发生率高，LEVY等［13］研究显示再狭窄率高达29.7%。

为进一步验证Wingspan支架治疗颅脑动脉狭窄患者临床疗效，并有效控制术后再狭窄率，本次研究评价药物联合血管内Wingspan支架手术治疗颅内动脉狭窄的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于平顶山市第二人民医院和郑州大学第一人民医院2011-03—2014-03 确诊的168 例颅内动脉狭窄患者。纳入标准：（1）症状性颅内动脉狭窄患者的动脉狭窄率＞50%；（2）症状性的优势椎动脉的动脉狭窄率＞50%（或合并对侧椎动脉闭塞）；（3）脑梗死或TIA 患者的诊断符标准符合第四届脑血管病学会制定的标准（1995 年），美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤4 分；（4）年龄＞40 岁；（5）患者及其家属签订知情同意书；（6）研究获得医院伦理会的批准。排除标准：（1）患者同一支动脉血管中同时有2 处以上的重度狭窄，且不可以同时置入支架；（2）既往有颅内出血者；（3）导致颅内出血的原因可能是肌纤维不良、动脉炎、动脉夹层等患者；（4）合并颅内动静脉畸形、颅内动脉瘤等其他脑血管疾病，且不能同时进行处理的患者；（5）对阿司匹林或其他抗血小板聚集药物禁忌者；（6）心、肝、肾、肺等重要器官严重器质性或功能性疾病者；（7）患者没有适合入路的血管或血管狭窄过于明显而使成角发生改变的患者；（8）未签署知情同意书的患者。依据随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组各84 例（表1），2 组年龄、性别、并发症、狭窄部分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information of patients in two groups

1.2 药物 拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字20080078）；波立维（Sanofi Winthrop Industrie，H20130296）；立普妥（Pfizer Pharmaceuticals LLC，321000H11）；低分子肝素钠（深圳市天道医药有限公司，国药准字H20056847）。

1.3 治疗方法 对照组给予单纯药物治疗拜阿司匹林、波立维与立普妥。观察组在对照组基础上联合血管内Wingspan 支架手术。对照组给药方式：拜阿司匹林150 mg/次，1次/d；立普妥20 mg/次，1次/d；波立维75 mg/次，1次/d；针对患者具体情况进行适量加减药物用量。观照组在药物治疗的基础上采取血管内Wingspan 支架手术。术前进行常规性的头部CT、DSA、颈动脉彩超、CTP（全脑CT 灌注成像）等影像学检查，对ICAS与脑血流灌注不足进行包括脑血容量图和流量图、达峰时间（TTP）图等内容的关联分析。手术开始前3 d患者常规口服拜阿司匹林、立普妥与波立维，给予全身麻醉后进行血管内Wingspan自膨式支架手术。经静脉注射3 000 U 的低分子肝素钠以达到全身肝素化状态。采用Seldinger技术在右侧股动脉进行穿刺，并经导丝导管交换技术将6F动脉鞘置入。根据超滑导丝的引导把6F Envoy导的引导管送达到颈内动脉或者椎动脉颈段的远端。到达正确位置后根据路图的引导，将交换导丝谨慎地通过血管狭窄处，其头端放置在狭窄动脉的远端，将Gateway 球囊更换并跨越狭窄血管段进行球囊扩张。复查时造影检查见狭窄改善后将球囊撤出，随后经导丝将美国Boston公司生产的Wingspan自膨式支架放置在血管狭窄处，准确地将动脉血管的狭窄段覆盖，复查时造影检查可见狭窄消失，支架成形效果满意，将导管撤出，并在手术后4～6 h将股动脉鞘拔除。动脉鞘被拔除后1 h给予皮下注射4 000 U/12 h的低分子肝素钠，持续3 d。2 组患者在接受治疗的过程中低密度脂蛋白（LDL）控制在1.82 mmol/L以下或降幅＞40%；对主要的危险因素即控制血压＜140/90 mmHg（糖尿病患者则＜130/80 mmHg）和次要的危险因素即糖尿病患者的糖化血红蛋白＜7.0%，高胆固醇血症患者则控制LDL＜2.5 mmol/L。嘱患者戒烟、戒酒并调整生活方式。

1.4 评价标准 术后第1个月为第1次随访，随后每3个月进行一次随访，即术后4个月、7个月、10个月、13 个月各进行一次随访，主要通过头部CT、DSA/MRA、MRI 的复查观察记录脑梗死及TIA 复发的情况，对比2组患者脑缺血突发事件的复发率和狭窄血管的再狭窄率；同时在手术前后进行NIHSS评分，对患者神经功能的改善情况进行评价。神经功能改善率（%）=（治疗前后的NIHSS 评分差值/治疗前的NIHSS 评分）×100%，神经功能改善率＞25%为治疗有效［4］。随访期间无1例患者失访或死亡。

1.5 评价指标 观察2 组患者在每个随访阶段中TIA或脑梗死复发情况、狭窄加重或血管再狭窄发生情况以及患者神经功能的改善情况，同时密切关注患者治疗过程中所发生的不良反应情况。

1.6 统计学方法 使用SPSS 18.0 统计学软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗后各时间段卒中复发情况比较 观察组随访过程中总的卒中发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.2 2 组治疗后各时间段再次狭窄或狭窄加重情况 观察组随访过程中总的再次狭窄或狭窄加重发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表2 2组治疗后各时间段卒中复发情况比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of stroke recurrence in each time period after treatment in the two groups ［n（%）］

表3 2组治疗后各时间段再次狭窄或狭窄加重情况比较 ［n（%）］Table 3 Comparison of re-stenosis or worsening of stenosis at various time periods after treatment in the two groups ［n（%）］

2.3 2 组治疗后各时间段神经功能改善情况比较2 组治疗后第1 月神经功能改善情况差异无统计学意义（P＞0.05）；2组神经功能均于第4月改善明显，各组第4 月神经功能改善情况分别与本组内第1 月比较差异有统计学意义（P＜0.01）；在第1月以后的各随访时间段，2组观察组第4、7、10、13月神经功能改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

2.4 并发症发生情况 本次研究过程中2组均未发生明显不良反应与并发症，不影响临床治疗。

2.5 典型病例 患者 男，72岁，既往患高血压10余年，糖尿病8 a，不规律服药。吸烟史40 a，1包/d。1 个月前因发作性言语不利、左侧肢体乏力在当地医院按“短暂性脑缺血发作”住院。经规范抗聚、降脂及调控血压、血糖治疗仍有发作，遂转我院。入院NIHSS 评分0 分。脑血管造影示右颈内动段末段重度狭窄（图1），经与家属沟通后行颅内支架置入术（图2），术后患者未再出现发作。

表4 2组治疗后各时间段神经功能改善情况比较 ［n（%）］Table 4 Comparison of neurological function improvement in each time period after treatment in the two groups ［n（%）］

图1 右颈内动段末端重度狭窄术前Figure 1 Severe stenosis of the end of the internal moving segment of the right neck before surgery

3 讨论

颅内动脉狭窄是引起缺血性脑卒中的最主要原因［14］，有资料显示颅内动脉狭窄＞70%的患者既往有卒中或TIA病史时，其责任动脉的供血区1 a内卒中发生率可达18%［15-16］。相关研究显示［17］，颅内动脉狭窄患者虽然治疗时接受过抗凝和抗血小板的治疗，但其责任血管的供血区2 a内的卒中发生率仍可高达25%［18-19］，并不能实现完全性预防卒中的目标，原因或许是血管内的血流动力学效应因狭窄而发生改变，引起远端血管的供血区灌注不足，从而导致缺血性脑梗死或分水岭性梗死［20］。临床早期积极的抗凝、抗血小板聚集、降纤等药物治疗虽然对TIA或脑梗死患者来说能对其部分脑组织进行挽救，但预后却不是很理想［21-22］。故临床上如何积极有效地对再发卒中进行防治尤为紧迫［23］。然而，动脉内膜切除手术因颅内动脉的特殊性而不适合颅内动脉狭窄的患者，其中新近研究出来的血管成形术尤其是血管内Wingspan支架手术便成为治疗颅内动脉狭窄的首选［24-25］。血管内Wingspan支架手术通过对血管的狭窄进行改善，重建责任血管的供血区血运，其形成的创伤小、疗效和安全性高，不管是有效性还是优越性都随着临床实践的深入而逐渐凸显出来，正逐渐被广泛运用于临床［26］。

图2 支架置入术后Figure 2 After stent placement

血管内治疗的围手术期引发的并发症一直严重影响支架治疗的疗效和预后，其常见的并发症有脑栓塞、脑血管痉挛、支架内再狭窄、脑出血、夹层形成、高灌注综合征、支架移位等［27］。这些并发症的发生的原因：一是由颅内动脉管壁缺少肌层的特点决定，使得血管的外周没有软组织保护而不具有强的抗拉能力，从而容易破裂，故在充分了解血管狭窄发生的部位、狭窄程度、狭窄血管两段管径的比例以及迂曲情况的基础上选择合适的支架，决定手术成功与否，且能有效减少并发症。二是脑高灌注综合征是引起颅内出血的主要原因，而颅内出血经有关资料报道又是颅内血管内的支架成形术在手术前后最主要的并发症。颅内血管狭窄尤其重度狭窄能引起责任供血动脉的远端血流灌注下降，导致脑组织长期缺血及缺氧，从而促使血管自动调节能力降低，最终导致血-脑屏障病理性改变［28］。支架成形术能增加动脉管径，从而使血流更多地进入之前供血少甚至缺血的脑组织，血-脑屏障在被突破的情况下发生脑出血［29］。三是支架治疗引起重要的侧支血管堵塞。大脑中动脉和基底动脉的主干上都有穿通血管，而狭窄又多发生于血管开口或血管分叉处附近。当血管发生闭塞能引起致命性的脑梗死时，任何使用支架置入治疗都有将正常侧支的血管开口覆盖的危险［30-31］。其四是支架若是贴壁不佳或残余狭窄，能引起急性及亚急性支架内再狭窄以及血栓，其多由血管内膜遭受损伤后导致的平滑肌细胞迁移、内膜过度增生、血管回缩、炎性反应和支架致栓性等引起。

本研究显示，观察组随访中总卒中发生率、狭窄加重或复发概率均明显低于对照组（P＜0.01）；2组治疗后1 个月神经功能改善情况比较无明显差异（P＞0.05），均于第4 月改善明显（P＜0.01）；观察组4、7、10、13 个月神经功能改善情况明显优于对照组，（P＜0.01），与ZHANG等［14-15］的研究结果相似，表明在使用拜阿司匹林、波立维与立普妥等药物治疗的基础上联合使用血管内Wingspan支架手术治疗可有效防治颅内动脉狭窄患者治疗后再次卒中的发生以及病灶血管的狭窄复发或已有的狭窄进一步加重，能使患者受益。同时，相关药物治疗联合血管内Wingspan 支架可高效改善患者神经功能，进而使患者生活质量得到有效改善，具有良好的临床治疗前景。但本研究显示，在治疗结束后的随访期间尤其是治疗后第8个月开始，经手术治疗的患者神经功能虽有一定程度的改善，但增加不明显，这也值得对其进行更深入的研究。本研究中药物治疗与血管内手术治疗均未发生明显不良反应，表明药物治疗联合血管内Wingspan支架安全可靠，临床价值较高。