102 例高原藏族妊娠期肝内胆汁淤积症临床分析*

朱慧凤 聂丹 王小琳 卓嘎*

1 西藏大学 2 西藏自治区人民医院 西藏拉萨 850000

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是最常见的与妊娠密切相关的的肝脏疾病之一，以不明原因的皮肤瘙痒和肝酶升高为临床特点，但瘙痒症状及肝功能异常可在分娩后自发逆转，孕妇预后良好，但妊娠结局可能会受到严重影响，主要危害为胎儿宫内窘迫、早产、羊水污染、胎儿生长受限、新生儿窒息、胎死宫内、死产，进而使得围产儿患病率及死亡率增加[1，2]。

ICP 的发病呈显著的种族及地域差异，中国长江流域、瑞典及智利等地发病率较高[3]，其病因目前尚未完全了解，多数研究表明，是多种因素综合导致的，其发病机制与性激素合成增加、遗传易感性和环境因素有关[4]。西藏地处高原，平均海拔4000 米以上，长年处于高寒缺氧状态，但关于高原藏族人群的ICP疾病的相关研究较少，故本研究选取藏族单纯性ICP患者102 例做为研究对象，分析ICP 患者与正常产妇的肝功能变化及其妊娠结局，旨在探讨高原地区藏族ICP 的临床特征，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015 年4 月～2017 年9 月在本院妇产科住院分娩的102 例藏族ICP 患者的临床资料作为ICP 组，根据TBA 水平分为ICP 轻度组（＞10μmol/L且≤40μmol/L）69例和ICP重度组（＞40μmol/L）33例；另选取同时期本院住院分娩的健康藏族产妇102 例作为对照组。ICP组年龄18～42岁，平均（28.73±5.38）岁；孕周31.6～38.6 周，平均（36.32±1.52）周；初产妇64 例、经产妇38 例；有肝炎史15 例，无肝炎史87 例。对照组年龄16～45 岁，平均（28.12±5.92）岁；孕周35.67～41.81 周，平均（37.69±1.27）周；初产妇69 例、经产妇33 例；有肝炎史5 例，无肝炎史97 例。两组间一般资料比较差异无明显统计学意义。

纳入标准：根据中华医学会妇产科学2015 年发表的ICP 诊疗指南作为诊断标准：（1）出现无法解释的皮肤瘙痒；（2）空腹血清TBA＞10μmol/L，其中胆汁酸水平＞40μmol/L 定为重度胆汁淤积症；（3）出现无法解释的肝功能异常但胆汁酸水平正常；（4）皮肤瘙痒、肝功能异常在产后迅速改善，但需排除一切其他原因引起的皮肤瘙痒和肝功能异常。排除标准：①合并妊娠期高血疾病者；②合并妊娠期糖尿病者；③合并病毒性肝炎者；④合并脂肪肝者；⑤双胎或多胎者；⑥患有心、肝、肾等严重疾病者。

1.2 方法

①血液检测：所有研究对象入院后、经治疗分娩后均常规抽取空腹静脉血5ml，分别静置、离心后提取上清液，统一采用HITACH（日立）7600-010 全自动生化分析仪检验患者TBA、ALT、AST 水平并记录。②妊娠结局记录：包括分娩孕周、分娩方式、胎儿宫内窘迫、羊水污染、胎儿生长受限、新生儿窒息。

1.3 统计学处理

通过SPSS 21.0 软件对数据进行分析，服从正态分布的连续变量资料以（）表示，两组间比较采用t 检验；不服从正态分布的计量资料则用四分位数间距表示[M(P25～P75)]，两组间比较采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，采用X2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间皮肤瘙痒发生率及ALT、AST 水平比较见表1

表1 产妇一般资料比较（，n，%）

表1 产妇一般资料比较（，n，%）

注：P1为ICP 轻度组与ICP 重度组比较，P2为观察组与对照组比较，⋆为P ＜0.05

2.2 各组间妊娠结局情况比较 见表2

表2 各组间妊娠结局情况比较（n，%）

2.3 有瘙痒症状与无瘙痒症状患者间TBA、ALT、AST 水平的差异分析

ICP 组组中有瘙痒组ALT、AST 水平均高于无瘙痒组(P＜0.01)；ICP 组组中有瘙痒组TBA 水平高于无瘙痒组，但差异不显著(P＜0.05)；见图1。

图1 ICP 组中无瘙痒组与有瘙痒组孕妇血清TBA、AST、ALT 水平

3 讨论

ICP 疑似是一种内分泌代谢性疾病，在怀孕期间，女性体内会发生许多生理和解剖变化，以确保胎儿生长的最佳条件，所有的系统和器官都会调整其功能以支持健康的怀孕过程[5]。肝脏是适应胎儿不断增长的新陈代谢需求的器官，在大多数的怀孕中，TBA 的增加是中等的，并且保持在参考范围内。但是，由于妊娠期肝内胆汁淤积症，某些母亲的胆汁酸水平可能会过度升高[6]。ICP 患者血液中TBA 水平的逐渐升高可导致肝细胞坏死和凋亡，促使肝细胞内转氨酶溢出，使血清中ALT、AST 表达升高。有研究表明，ICP 患者所表现出的瘙痒症状可能是由于肝内胆管损伤和继发性肝细胞损伤所致，而TBA 不是胆汁淤积性瘙痒的主要促分泌素，到目前为止还没有足够的证据证明瘙痒强度与血清、尿液或皮肤中的胆汁酸水平之间的相关性[7]。本研究资料显示：ICP 患者多以瘙痒为就诊的主要原因，随着ICP 严重程度的增加，瘙痒症状的发生率和ALT、AST 水平也逐渐升高，且有瘙痒症状的患者ALT、AST 水平相对较高，血清中ALT、AST水平的升高可能在一定程度上预示ICP 患者瘙痒症状的发生，而瘙痒的发生率与TBA 水平的相关性显著，与上述观点相呼应。因此，临床工作中应重视瘙痒症状可能存在的潜在危害加以预防。

胆汁酸浓度升高会改变细胞膜通透性并刺激前列腺素释放，从而导致子宫反应性增加以及对催产素的敏感性增加，这可能会导致早产[8]。最近的研究表明，胎儿心肌细胞带有胆汁酸受体，称为体Farnesoid-X 受体，被发现与心脏损伤和心肌细胞凋亡有关[9]。因此，胆汁酸水平升高可能具有潜在的心脏毒性，从而危及生命，导致心律不齐、心脏功能障碍和胎儿宫内死亡[10]。本研究资料显示，观察组中剖宫产与早产发生率均明显高于对照组，69 例轻度ICP 患者剖宫产发生率33.33%，早产发生率30.43%；33 例重度ICP 患者剖宫产发生率51.52%，早产发生率33.33%，表明妊娠期肝内胆汁淤积症是导致剖宫产率、早产率增加的重要危险因素。观察组与对照组对比，发现ICP 对胎儿的危害主要表现为胎儿生长受限、羊水污染、胎死宫内的发生率增高，使得围产儿病死率增加。所以，对妊娠早期诊断为ICP的患者应进行更加密切的随访，并及时干预终止妊娠。而重度ICP 患者胎儿生长受限发生率27.27%、羊水污染发生率54.55%，轻度ICP患者胎儿生长受限发生率17.39%、羊水污染发生率46.38%，表明随着ICP 的严重程度增加胎儿生长受限、羊水污染发生率有升高趋势，但可能由于本次研究收集的样本含量不大，使得重度ICP 患者与轻度ICP 患者在妊娠结局上未体现出明显的差距，因此，需后续扩大样本量进一步证实结论。

ICP 治疗目标为：缓解症状、降低TBA 水平、改善肝功能、延长孕周、改善孕妇及围产儿结局。ICP药物疗法旨在消除或降低主观症状的影响，并恢复胆汁酸和肝内转氨酶水平[11]。熊去氧胆酸是推荐治疗ICP 的药物疗法之一[12]。这种药物的特点是对母亲和胎儿都有很高的安全性，它不仅可以改善与ICP 相关的症状的严重程度，而且可以降低胆汁酸盐的含量，并有可能改善妊娠结局，特别是在ICP 较早发作的情况下[13]。患有ICP 的女性最关心的是发生胎死宫内的风险，而胎儿死亡通常发生在TBA 水平较高的情况下，并且主要发生在妊娠37 周后[14]。因此，既要延长患者的孕周，同时降低胎死宫内的风险，选择合适的终止妊娠时间显得尤为重要。而理想的分娩时间主要取决于母体的身体状况、ICP 的严重程度以及胎儿的健康状况。轻度ICP 患者可以管理到38 周，重度ICP 患者建议最多延长至37 周。

西藏地区地处高原，有其独特的风俗习惯及宗教信仰，绝大多数患者由于文化水平相对较低、保健意识及相关知识缺乏并受经济条件及宗教信仰的限制，使得没有完善的产前相关检查导致孕产妇从妊娠至分娩始终处于风险相对较高的状态，从而导致围产儿病死率增加。因此，针对其特殊情况及人群，应提高各地区基层医务保健人员自身能力，加强基础妇幼保健宣传及管理工作，增强育龄期妇女对妊娠前后相关知识的了解及保健意识，特别应重视瘙痒可能存在的潜在危害，动态监测TBA、ALT、AST水平，孕期密切随访，其中及时评估胎儿状况、UDCA 治疗和适时终止妊娠是避免围产儿不良结局发生的主要治疗手段。