TCD联合卧立位试验观察帕金森病患者神经循环异常的临床特点

唐玮婷 余雅纯 顾慧 范文捷 游咏

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种以运动功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病，多数患者在病程中也可出现一系列非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，包括认知功能下降、情绪障碍、嗅觉减退、自主神经功能障碍等。PD常合并心血管自主神经功能障碍，如直立性低血压、卧位高血压等是严重的非运动症状，也是PD神经循环异常的常见表现形式。既往研究发现，认知功能障碍与神经循环异常相关[1]，快速动眼期睡眠行为异常与直立性低血压及心交感神经失支配有关[2]，嗅觉减退也与压力感受器受损及心内外去甲肾上腺素能神经失支配有关[3]。目前尚无研究分析合并不同类型神经循环异常PD患者的临床特点。

经颅多普勒(transcranial doppler，TCD)可以实时监测脑血流速度的变化，目前已用于评估心血管自主神经功能[4]。陈玉辉等[5]采用TCD结合卧立位的方法观察到PD患者站立即刻血压下降更明显，搏动指数(pulsitilityindex，PI)及阻抗指数(resistance index，RI)变化幅度较低，提示PD患者存在自主神经功能障碍及脑自动调节受损。本研究拟通过分析PD患者TCD联合卧立位试验检查结果，探讨PD患者神经循环异常的临床特点。

1 对象和方法

1.1 研究对象纳入2017年4月至2019年2月在南华大学附属第一医院及海南医学院第二附属医院神经内科门诊就诊及住院的PD患者。入选标准：(1)患者符合运动障碍协会(Movement Disorder Society，MDS)帕金森病诊断标准[6]。(2)能耐受卧立位监测。(3)能配合完成问卷调查。(4)自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征。(2)具有严重心肺疾病。(3)颅内或颅外动脉狭窄≥50%。(4)无颞窗或颞窗不良。(5)在操作中出现严重的直立不耐受，无法配合卧立位试验。

1.2 方法

1.2.1临床资料的收集：收集患者一般人口学信息及临床资料。所有患者均完成非运动症状问卷(non-motor symptoms questionnaire，NMSQ)、统一帕金森病评定量表第三部分(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅲ)，Hoehn-Yahr分期(Hoehn and Yahr Staging，H-Y)量表，帕金森病自主神经功能障碍量表(Scales for Out-comes in Parkinson’s disease-Autonomic，SCOPA-AUT)。所有患者的量表测评均由神经内科专科医师完成。

1.2.2卧立位TCD试验监测脑血流：所有患者均行卧立位脑血流监测，采用2 MHz探头通过颞窗对任意一侧(单侧，左侧或者右侧均可以)大脑中动脉50～60 mm深度进行脑血流量监测，并使用头套固定超声探头。整个操作过程为：患者平卧3 min后，于8 s内迅速站立并保持直立位5 min，之后再平卧3 min[7]。观察卧立基线时间(即平卧3 min时段)及立位1 min及5 min平均脑血流速度(mCBFV)，并计算直立性脑血流速度评分。直立性脑血流速度评分的计算：将基线血流定义为100%，立位第1 min：80%≤血流<90%记1分，70%≤血流<80%记2分，血流<70%记3分；立位第5 min时：79%≤血流<89%记1分，69%≤血流<79%记2分，血流<69%记3分，总分等于两段评分之和。如总分>1分，则存在直立性脑低灌注[8]。

1.2.3血压和心率测量：所有患者均测量卧位以及直立后1 min、3 min及5 min时的血压和心率，根据卧立位血压、心率和脑血流速度变化进行分组。直立性低血压(orthostatic hypotension，OH)：是指卧立位试验收缩压在3 min内下降≥20 mmHg，或舒张压下降≥10 mmHg。

本研究分为5组：(1)直立性脑低灌注(orthostatic hypoperfusion，OHP)组：是指直立性脑血流速度评分>1分，不伴直立性低血压或直立性心动过速；(2)直立性低血压不伴直立性脑低灌注(orthostatic hypotension-compensated，OH-C)组；(3)直立性低血压伴直立性脑低灌注(OH-uncompensated，OH-U)：OH合并直立性脑血流速度评分>1分；(4)直立性高血压(orthostatic hypertension，OHT)组：由卧位变为立位时收缩压增加≥20 mmHg[8]。神经循环指受检者卧立位试验中血压、心率及脑血流动力学参数的变化，卧立位试验出现上述表现定义为神经循环异常；(5)正常反应组。观察比较各组患者临床特点。

1.3 统计学处理采用SPSS19软件进行分析。数据呈偏态分布，计量资料用中位数(上、下四分位数)〔M(QL，QU)〕表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用kruskal-wallis检验；计数资料采用Fisher确切概率法进行事后两两比较。以P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料共纳入PD患者87例，其中男65例(74.7%)、女22例(25.3%)。年龄42～77岁，中位数(上、下四分位数)64(56，70)岁，病程1～22年，中位数(上、下四分位数)4(3，7)年，起病年龄40～76岁，中位数(上、下四分位数)59(52，65)岁。临床类型为强直-少动(postural instability and gait difficulty，PIGD)型37例(42.5%)，震颤(tremor dominant，TD)型27例(31.0%)，混合型23例(26.4%)。

对卧立位试验异常及正常患者临床特征进行比较发现，卧立位试验异常患者为35例(40.2%)；卧立位试验正常及异常者年龄、病程、发病年龄、临床分型及H-Y分期差异无统计学意义。与卧立位试验正常者比较，异常者UPDRS-Ⅲ、NMSQ及SCOPA-AUT评分更高(P<0.05)、NMS更多(P<0.000)。结果见表1。

表1 TCD卧立位试验正常与异常PD患者临床资料比较

2.2 PD患者不同卧立位试验分型的临床特点比较依据卧立位血压、心率及脑血流动力学变化特点，将卧立位异常的患者分为OH-C、OH-U、OHT及OHP组。其中OH-C组9例(10.3%)，OH-U组13例(14.9%)，OHT组3例(3.4%)，OHP组10例(11.5%)，各组年龄、性别、病程、起病年龄、合并2型糖尿病及高血压病情况差异无统计学意义(P>0.05)，各组UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT评分及NMS总分差异具有统计学意义(P<0.05)，其中OHP组卧位收缩压明显低于正常反应组及OH-C组(P<0.05)，OH-U组立位收缩压明显低于正常反应组及OHT组，立位舒张压明显低于正常反应组(P<0.05)。结果见表2。

表2 不同卧立位试验分型组PD患者的临床资料比较

2.3 PD患者不同卧立位试验分型组NMS特点分析不同卧立位试验分组NMS的胃肠道系统、泌尿系统、性功能、知觉幻觉、睡眠、疲劳及其他症状(嗅觉、疼痛与体重减轻)均差异无统计学意义。OH-U组(84.6%)及OHP组(60%)直立性头晕发生率明显高于正常反应组(17.3%)(P<0.05)。情绪及认知障碍发生率OH-C组为77.8%、OH-U组为76.9%、直立性脑低灌注组为90%，OHT组为100%，正常反应组为45.1%，5组间比较差异有统计学意义，但各组间两两比较均差异无统计学意义。结果见表3。

表3 不同卧立位试验分型组PD患者的NMS特点〔n(%)〕

3 讨论

由卧位变为立位时，重力介导的血液再分配导致人体血压下降，脑血流也随之下降，从而激活颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器，这种压力反射作用导致心率增加及阻力血管收缩，从而使血压迅速升高，脑血流也随之达到或超过基线水平，这一过程通常发生在直立后30 s内，随后血压与脑自动调节达到平衡状态，脑血流等于或稍低于基线水平[7]。陈玉辉等[5]通过TCD结合卧立位试验发现PD患者存在血压及脑自主调节功能障碍。本研究采用类似方法发现PD患者出现神经循环异常的比例高达40%以上，与陈玉辉等的研究结果相似。本研究发现神经循环异常及正常反应组2组PD患者合并糖尿病及高血压比例无统计学差异，考虑神经循环异常为PD本身导致可能性大。现有研究发现OH在PD中发病率为30%～40%，即使不存在OH也存在血压调节异常[9-10]，本组PD患者神经循环异常也主要表现为OH-C、OH-U、OHT和OHP，推测因为ɑ-突触核蛋白聚集存在于外周组织，并从低位脑向大脑皮层逐渐扩展，损伤周围和中枢压力反射调节系统，容易导致神经循环异常[11]。

既往研究发现，PD患者合并OH或OHP是其头晕的主要原因[12-13]。本研究显示，OH-U患者直立时收缩压和舒张压明显低于正常反应组，OHP组卧位收缩压明显低于正常反应组，且OH-U及OHP组2组较正常反应组更易出现直立性头晕，与既往研究结果一致，提示临床医生要注意监测PD患者血压变化，尤其是服用抗高血压等血管活性药物患者，应及时调整血管活性药物。在早期PD合并直立不耐受的患者中，有直立性低血压者仅为11%[14]。无症状的PD-OH患者直立时不合并脑低灌注[15]，PD-OH出现直立不耐受症状与血压下降幅度超过脑血流调节范围有关[16]。本研究中OH-C组仅有不足半数患者出现直立性头晕，而OHP组为60%，OH-U组更高达80%以上，提示脑低灌注更能反映直立性头晕的症状，与Park等[12]的研究结果一致。

多项研究发现，合并神经循环异常的PD患者更易出现情绪及认知功能障碍[1，17-18]。本研究也显示各组患者在情绪/认知方面总体有差异，正常反应组出现情绪及认知障碍的比例为45.0%左右，神经循环异常的PD患者出现情绪及认知障碍高达77%～100%。其病理机制可能为低血压造成反复脑低灌注促进了脑白质变性和Aβ蛋白的沉积[19]，PD合并OH患者存在特定脑叶的低灌注及特定认知域的受损也支持这个观点[20]。

SCOPA-AUT评分已被证实可以反应自主神经损害的严重程度[21]，该评分越高，自主神经功能损害越严重。本研究显示，与卧立位试验正常反应组比较，其余4组存在神经循环异常的PD患者NMS总数更多，NMSQ总分更高，SCOPA-AUT评分更高(P<0.05)。这提示存在神经循环异常的PD患者自主神经损害程度更重、范围更广，与Klanbut等[22]及Kim等[23]的研究结果一致。此外，Jain等[24]发现，心内及心外交感神经失支配及动脉压力感受器功能障碍是导致PD患者立位调节功能受损的重要原因。

Hohler等[25]发现，OH与运动功能障碍，特别是与粗大的运动有关；Vikas等[26]发现PD早期合并OH者UPDRS-Ⅲ评分增加更快。本组合并神经循环异常的PD患者UPDRS-Ⅲ评分更高(P<0.05)，提示神经循环异常可能是PD患者运动功能恶化的影响因素，值得进一步行更大样本的队列研究。

综上，本研究将脑血流纳入PD神经循环异常的评估，结果提示脑低灌注可能与PD运动及非运动症状加重有关，但未对其具体机制进行研究，是否与ɑ-突触核蛋白或tau蛋白的加速沉积有关尚需进一步探讨。