外阴鳞癌治疗新进展

陈洁，沈媛

外阴癌是较罕见的妇科恶性肿瘤之一，发病率占女性生殖道恶性肿瘤的3%～5%，常见于绝经后妇女，高发年龄为60～80岁，有文献报道在过去15年，其发病率几乎翻了一倍[1],但发病的中位年龄却有所下降[2]，可见发病群体趋向年轻化。外阴鳞状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma，VSCC)在女性外阴肿瘤发病中约占90%，临床上常以外阴瘙痒、局部肿块或溃疡为特征，可伴有疼痛、渗液及出血，病灶主要见于大阴唇，其次是小阴唇、阴道前庭、肛周及阴蒂等部位，转移方式以直接浸润、淋巴转移为主，晚期可经血行转移。外阴鳞癌病因尚未明确，目前认为其发生的病理生理变化主要通过以下两类途径：① 常见于老年女性的角化型鳞癌，通常与外阴发生硬化性苔藓、分化型上皮内瘤变相关；② 常见于年轻女性的疣状或基底细胞样鳞癌，与持续的高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染状态有关。此外，人类免疫缺陷病毒与吸烟也是外阴鳞癌常见的致病因素[3]。因外阴鳞癌病例较少，目前尚无统一治疗标准，本文就近年来外阴鳞癌的治疗进展作一综述。

1 治疗原则

早期肿瘤手术，具体术式趋向个体化；局部晚期肿瘤行手术联合放化疗，化疗以铂为基础，可加用贝伐单抗等抗血管生成药物；晚期、转移肿瘤行姑息、对症支持治疗[4]。此外，靶向治疗和免疫治疗在晚期、转移肿瘤治疗中逐渐取得新进展。

2 治疗方式

2.1 手术治疗

早期外阴鳞癌的主要手术疗法为外阴局部广泛切除术和腹股沟淋巴结清除术。对于T1期和小病灶T2期的早期肿瘤，应先行组织活检，若间质浸润深度≤1 mm，可作足够范围的局部广泛切除术治疗；若病灶浸润深度>1 mm，则根据病灶部位补充手术：对于病灶距外阴中线≥2 cm的单侧病变，行局部广泛切除术并评估单侧腹股沟淋巴结；对于前部或后部的中线部位病变，行局部广泛切除术并评估双侧腹股沟淋巴结，术后依据原发灶及淋巴结的病理报告选择辅助治疗手段。

初始治疗的外阴手术切缘阳性是术后复发的高危因素，若切缘阴性，术后可随访或根据其他高危因素选择是否行外照射放疗；若切缘阳性，可考虑再次手术至切缘阴性，术后处理同切缘阴性；若切缘阳性但无法再次手术或再次手术切缘仍为阳性，行外照射治疗。对于初始治疗时评估的淋巴结状态，若为阴性则随访；若腹股沟淋巴结阳性，或前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)阳性但转移淋巴结单个直径不超过2 mm，则行外照射±同期化疗；若SLN阳性且转移淋巴结直径超过2 mm，可选择性行系统切除，必须行外照射±同期化疗。涂画等[5]通过回顾性分析10年内在中山大学附属肿瘤医院接受手术治疗的早期外阴癌患者的临床资料,评估前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)的价值，结果提示SLNB可准确判断早期外阴癌患者的淋巴结转移状态，对SLN无转移的患者免除腹股沟淋巴清扫术可避免手术并发症的发生，缩短术后恢复时间，且不会明显增加复发的风险。切除的淋巴结数目是决定其预后的重要因素,双侧淋巴结清扫时至少应切除15个淋巴结,行单侧淋巴结清扫时也应切除超过10个[6]。如果临床上淋巴结阳性，有学者建议应避免行淋巴结清扫术，因为淋巴结清扫术后进行辅助放疗可能带来淋巴水肿的严重后果[7]。

对于包括大病灶的T2期和T3期局部晚期外阴鳞癌，应分开处理外阴病灶和腹股沟淋巴结。先评估淋巴结是否有转移，若未发现可疑淋巴结则先行腹股沟淋巴结切除，术后根据病理结果制定治疗方案：若术后病理提示淋巴结阳性，行外阴病灶/腹股沟/盆腔外放疗及同期化疗；若为阴性则行外阴病灶区放疗及同期化疗。若术前发现可疑淋巴结时，可对增大的淋巴结行细针穿刺活检或直接行腹股沟淋巴结切除术，根据术后病理按照上述原则选择治疗方案。若病灶已经转移超出盆腔，一般不选择手术，需要多学科协助治疗，考虑姑息、对症支持治疗。

传统外阴癌根治术多采用单切口技术连续整块切除外阴及腹股沟淋巴结，伤口难于愈合，因而开始推行三切口技术(即外阴、双侧腹股沟独立切口)。有学者对应用三切口技术和传统单切口技术的两组患者进行比较，发现两组预后及生存率无明显差异，但三切口组术后并发症大幅下降，故有学者认为三切口技术已经成为标准术式[8]。此外，有学者推荐腹腔镜下腹股沟淋巴结清扫术(video endoscopic inguinal lymphadenectomy，VEIL)，对比腹腔镜和开放性手术的结果显示，两组淋巴结清扫个数相当,2年复发率和疾病特异生存率相似,但VEIL组伤口并发症发生率明显降低,患者对伤口美容的满意度更高,且患者生活质量也有所提高，说明VEIL既不影响治疗效果，又可以降低术后并发症发生率[6,9]。陈高文等[10]对6例外阴癌患者行改良广泛外阴切除术+VEIL，随访(33.7±13.2)月未见肿瘤复发，认为VEIL是可行的。更有学者提出，因外阴鳞癌手术时长有所缩短且内镜技术日趋成熟，在出现盆腔淋巴结转移时，可采取开腹手术切除增大的腹股沟淋巴结、腹腔镜切除增大的盆腔淋巴结的手术方案[3]，但目前没有相关研究数据表明这一方案的安全可行性。相反，最近有文献表明VEIL患者腹股沟复发率高于常规术后。Wu等[11]通过对37例行VEIL的外阴癌患者随访，发现VEIL组的术后腹股沟复发率高达6%，明显高于开腹术后2.5%的复发率。Jain等[12]对12例外阴癌患者采用机器人辅助VEIL，随访发现术后并发症及单侧腹股沟复发率都高于开放手术。可见，临床上对于VEIL的安全性存在争议，鉴于目前与VEIL相关研究较少，因此在允许VEIL进入常规临床路径前仍需证实其安全有效性。此外，Mohammad等[13]对3例外阴鳞癌患者行机器人辅助SLN定位和近红外荧光淋巴结清扫，手术时间较开放性手术有所缩短，且淋巴清扫率增加，随访发现无术后并发症或复发，提示机器人辅助SLN清扫可能是一种减少并发症和降低复发率的有效方式。

为促进外阴鳞癌根治术后伤口愈合、提高患者生活质量，外阴重建术一直在探索之中。起初临床上常用肌皮瓣转移法修复外阴，但肌皮瓣较厚经常无法直接缝合且易留下较大块瘢痕，甚至需要再次修整。随着显微外科的发展，穿支皮瓣开始在外阴组织修复中应用，效果显著。谢昆等[14]对32例行会阴区肿瘤广泛切除术的患者采用穿支皮瓣修复外阴创面，皮瓣全部成活，随访10～12个月，患者外阴外观及功能恢复良好,无明显瘢痕挛缩，肿瘤无复发，说明穿支皮瓣对修复会阴肿瘤广泛切除术后的皮肤软组织缺损具有较高的临床价值，但因相关研究较少，复发率及远期并发症有待进一步考察。

2.2 放射治疗

单纯放射治疗一般不作为治疗外阴鳞癌的优选方案，原因在于正常外阴组织难以耐受放射线，容易产生放射线损伤，且外阴癌常伴有白斑、萎缩、感染等并发症状，放射治疗是比较困难的。此外，外阴特殊的解剖结构容易导致照射剂量分布不均，难以设计全面的放射野，放射治疗后可能在排尿排便等方面造成困难，因此患者可能在达到根治性放疗剂量前已经中止放疗。当外阴鳞癌患者出现淋巴结包膜外扩散、腹股沟淋巴结转移数目达到2个及以上的情况时，可先行放疗[3]。有学者提出老年妇科恶性肿瘤采用单纯放疗、同步放化疗或序贯放化疗，都是安全有效的，放化疗并未增加老年患者的死亡率，故老年妇瘤患者应积极接受规范科学的放化疗，尤其是单纯放疗[15]。选用放疗时可采用目前广泛开展的三维适形放射治疗(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、调强放射治疗，放疗剂量根据肿瘤大小、浸润深度及患者的耐受情况，尽可能使用较大剂量以增加局部控制率，同步放化疗45 Gy对肿瘤较大者可能剂量不足，增加剂量至55 Gy及以上可能改善治疗效果，而近距离治疗往往使用敷贴或插植技术，使肿瘤局部获得较高剂量[15]。周洁晶等[16]对17例复发性或转移性外阴鳞癌采用3D-CRT联合高分割剂量照射及高能电子线放疗，除1例因疼痛及局部破溃未完成放疗，其余16例均完成放疗，中位随访31.3个月，无一例因放疗不良反应死亡，不良反应可控，患者耐受好，治疗效果明显。Beriwal等[17]发现在术前接受调强放射治疗的外阴癌患者中，只有1例出现3级腹泻的严重不良反应，其他未出现3级或3级以上的急慢性放疗不良后果，说明患者对术前放疗的耐受能力较强。高忠媛[18]通过对54例外阴鳞癌放射治疗的临床资料进行分析，发现中晚期外阴鳞癌配合放疗可增加手术切除机会、减少疾病复发可能，从而提高患者的生存率。目前放疗主要应用于术前放疗缩小病灶、转移淋巴结照射及术后辅助放疗，外阴鳞癌患者整体耐受性较好，能有效减少对临近组织的损伤，但对于放疗适应证及技术选择目前仍无规范，有待进一步探讨。

近年来多项实体瘤治疗结果显示，放化疗联合使用的疗效优于单独化疗或单独放疗，治疗中晚期外阴鳞癌近期疗效较好。放化疗联合时化疗药物推荐顺铂单药、氟尿嘧啶+顺铂及丝裂霉素C+氟尿嘧啶[4]。

2.3 新辅助化疗

对晚期尤其是局部晚期外阴鳞癌患者若直接行根治术，不仅创伤大、不易切净病灶，术后患者生活质量低，外阴解剖以及膀胱、肠道功能的改变也会对患者造成严重的心理影响，因此，可在术前先行辅助化疗使肿瘤体积缩小以利于提高手术切除率,减少术后并发症。在化疗方案研究中，临床上常以博来霉素为主或顺铂联合氟尿嘧啶的治疗方案，予2～3个疗程后评估临床疗效后决定是否手术。而2020年NCCN指南对于晚期转移或复发性外阴鳞癌推荐首选化疗方案为顺铂单药、卡铂单药、顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、顺铂/紫杉醇/贝伐单抗,其他可选方案有紫杉醇单药、顺铂/长春瑞滨、埃罗替尼、顺铂/吉西他滨及卡铂/紫杉醇/贝伐单抗，帕姆单抗可作为程序性死亡配体1(programmed death ligand-1，PD-L1)阳性、高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷肿瘤的二线用药，拉罗替尼或恩曲替尼可在基因检测提示NTRK基因融合阳性推荐使用[19]。Raspagliesi等[20]对10例III～IV期局部晚期外阴鳞癌患者进行3个疗程的紫杉醇-异环磷酰胺-顺铂或紫杉醇-顺铂治疗，其中9例随后接受了根治性切除术+双侧腹股沟淋巴结清扫术，随访发现临床缓解率达80%，术后中位无进展生存期为14个月，在中位随访期40个月后，55.5%的患者依然存活，说明在毒性可控的情况下，新辅助化疗可作为外阴鳞癌晚期的有效治疗方式。基于外阴鳞癌病例少见，相关的新辅助化疗病例资料难得，未来需要多中心联合研究进一步探索新辅助化疗的标准方案。

2.4 分子靶向治疗

基因测序与分子图谱的研究进展为分子靶向治疗外阴鳞癌提供了新思路及评估预后的新途径。目前有研究显示PIK3CA、CREB3L1及ZDHHC5基因与外阴鳞癌的发病有关[21]，也有研究表明蛋白16、蛋白21、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、金属蛋白酶12、B细胞淋巴瘤2基因、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表面黏附因子44(CD44)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达可能与其预后相关[22]，其中EGFR已成为治疗外阴鳞癌最有希望的靶点之一。EGFR异常表达和活性会影响分子级联反应和可能的致病靶点，其改变可增强肿瘤生长信号，因而抗EGFR药物的主要机制为阻断配体结合位点或与ATP竞争酪氨酸激酶结合位点。Woelber等[23]分析了183例外阴鳞癌组织芯片中EGFR拷贝数的变化以及EGFR与HER2、CCND1、MYC及PIK3CA四个癌基因的共扩增频率，在39.3%的肿瘤中发现EGFR拷贝数增加，其增加与非基底细胞样表型、高肿瘤分期、HPV阴性和淋巴结转移数相关，经Cox分析可证明EGFR拷贝数的增加与患者预后不良有关，提示EGFR拷贝数增加可能与外阴鳞癌发病机制中的非HPV依赖途径相关，也为EGFR抑制剂治疗外阴鳞癌提供了依据。血管生成在肿瘤进展中起关键作用，并且易于直接靶向，目前研究最多的是VEGF-A。抗血管生成药物贝伐单抗已被美国食物与药物管理局批准用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，基于外阴鳞癌与宫颈癌在病因学及组织学上的相似性，NCCN已将贝伐单抗列入外阴鳞癌的推荐药物。此外，国内外已有研究证明微小RNA(microRNA,miRNA)在许多肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，借助染色质修饰或增加miRNA表达载体上调肿瘤组织中低表达的miRNA，或通过导入反义寡核苷酸来抑制肿瘤组织中过表达的miRNA表达，可能是治疗肿瘤的新思路。Yang等[24]对3例外阴鳞癌及癌旁组织分析发现肿瘤组织中有157个miRNA存在差异表达，而进一步的体外实验证明在人外阴鳞癌细胞系A431中，过表达的miR-590-5p通过下调转化生长因子βRⅡ促进癌细胞增殖、迁移和细胞周期G1-S相变，在外阴鳞癌的发病机制中起癌基因作用。靶向药物为治疗外阴鳞癌带来了新希望，但目前许多靶向药仍处于临床试验阶段,药物疗效及不良反应率有待进一步评估。

2.5 免疫治疗

免疫治疗旨在激活人体免疫系统, 依靠自身免疫机能杀灭肿瘤细胞，主要策略是封锁免疫检查点。目前在外阴鳞癌治疗上研究最深入的调节剂之一是程序性死亡蛋白1(programmed death protein 1,PD-1)。在正常组织中，当PD-1与其配体PD-L1结合时，PD-1抑制T细胞增殖、细胞因子的产生和细胞粘附，从而限制组织中的炎症损伤。而在肿瘤组织中,过表达的PD-L1可作为分子屏障来减弱T细胞介导的细胞毒性,逃避免疫监视,从而促进肿瘤进展。阻断PD-1/PD-L1通路有可能逆转这种免疫耐受，并激活免疫细胞清除癌细胞。Cocks等[25]检测了21例外阴鳞状癌患者免疫检查点标志物PD-L1、PD-1、FOXP3和CD8的免疫组化表达，发现近半数外阴鳞癌肿瘤细胞PD-L1表达阳性，肿瘤相关免疫细胞PD-L1表达阳性者占2/3以上，且PD-L1和CD8与预后不良显著相关，提示靶向PD-1/PD-L1通路在外阴鳞癌中可能是有益的，且PD-L1与CD8的表达有显著的相关性，提示肿瘤微环境评估可能作为预测治疗反应的生物标志物。Bastian等[26]通过比较128例外阴鳞癌患者的PD-L1、蛋白16和肿瘤浸润性淋巴细胞与临床病理参数、患者生存期的关系，发现PD-L1在外阴鳞癌中存在过表达，且与蛋白16无关，说明蛋白16阳性是独立的预后因素，PD-L1的高表达是与不良预后相关的独立因素。因此使用帕姆单抗、纳武单抗等PD-L1拮抗剂治疗很有可能是未来的治疗选择[27]。目前已有单个病例报道证明PD-L1拮抗剂可能对外阴鳞癌有效[28]。免疫治疗在外阴鳞癌中的应用仍在进一步探索中,有研究表明肿瘤中的高突变负荷与对免疫检查点抑制的敏感性和更好的临床结果有关[29]，也许在不远的将来，基于HPV癌蛋白和新抗原的疫苗结合放化疗及免疫检查点封锁，可用于晚期外阴鳞癌的治疗。

2.6 姑息治疗

现代医学越来越注重对患者的心灵关怀，基于生物-心理-社会医学模式制定的治疗方案也更侧重于评估治疗时患者的心理及社会因素能否为其生活质量带来积极影响，避免给患者造成生理和心理上的双重痛苦。对于预后不良的肿瘤患者，不应拘泥于肿瘤分期来选择治疗方式，在提倡人道主义关怀的当下，姑息治疗也应该作为一种积极的选择，它不仅能让患者有尊严、有质量地度过生命的最后一段旅程，也能减少不必要的医疗资源浪费[30]。作为外阴鳞癌的高发人群，老年女性因羞耻感不愿或身体原因不便就诊，对生殖系统健康普遍认知匮乏，缺乏就医的主观能动性，结果往往因肿瘤进展快而失去早诊治的机会。而外阴鳞癌根治术的创伤面积大，术后伤口难以恢复，可能造成排尿、排便功能异常，会对老年人造成严重的身心创伤。因此，在进行治疗决策前应对患者进行综合评估，知悉且重视患者及其家属的意愿，明确老年妇科肿瘤患者的治疗目标首先是减缓痛苦，在尽量维持现有生理功能的前提下有质量地延长寿命[31]。

3 结语

综上，外阴鳞癌的治疗方式主要有手术、放化疗、分子靶向治疗及姑息治疗等，具体治疗方案需紧密结合患者症状及体征，在尽量保证患者的生活质量或保护其正常生理功能的前提下，制定适合不同个体的最佳方案。关于外阴鳞癌的治疗目前尚无标准方案，如何让患者在个体化治疗中最大程度获益是我们面临的主要挑战。HPV疫苗的推广普及可能在一定程度上降低与HPV途径相关的外阴鳞癌发病率，但在高发老年群体中并无显著效果，老年群体生殖系统健康的科普及筛查工作任重而道远。