维生素D与2型糖尿病慢性并发症及常见合并症的研究进展

邵金双 于宏

天津市武清区人民医院内分泌科 301700

维生素D是体内具有多种功能的一类脂溶性维生素，发挥生理作用的维生素D主要是其活性产物1，25-二羟基维生素D［1，25-dihydroxyvitamin D，1，25（OH）2D］，其通过结合靶器官处的维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）发挥其生物学效应。但是1，25（OH）2D在循环中半衰期较短，不能准确反映维生素D的浓度，而25-羟维生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］半衰期长，循环浓度最高，因此临床采用25（OH）D作为衡量维生素D水平的参照指标。2型糖尿病（T2DM）慢性并发症包括以脑梗死、冠心病为主的糖尿病大血管并发症和以糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DN）为主的糖尿病微血管并发症，以及以糖尿病周围神经病变（DPN）为主的糖尿病神经病变。另外T2DM还常伴发肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、焦虑抑郁等疾病。糖尿病慢性并发症及以上常见合并症可严重影响患者的身体健康及生活质量。近年来研究发现维生素D除了参与钙磷、骨代谢之外，还与全身多系统疾病相关。本文就国内外关于维生素D与T2DM慢性并发症及肥胖、NAFLD、焦虑抑郁等常见合并症的研究进展作一综述。

1 维生素D与糖尿病大血管并发症

糖尿病大血管并发症的病理基础是动脉粥样硬化。Ding等［1］研究发现，约93.3%的T2DM患者维生素D缺乏，并且25（OH）D浓度与颈动脉粥样硬化斑块呈明显的负相关。Wang和Zhang［2］根据血清25（OH）D水平由低到高将T2DM患者分为4组。从低到高组，颈动脉内膜-中膜厚度（IMT）和斑块发生率逐渐降低，并且血清25（OH）D与颈动脉IMT独立相关。因此，低维生素D水平可能促进T2DM患者大血管动脉粥样硬化的发生。治疗上，维生素D缺乏和过量都会增加动脉粥样硬化钙化。研究表明，血浆中25（OH）D水平处于＜40～60 nmol/L及＞100 nmol/L时，心血管系统相关疾病的发生率显著增加［3］。因此，维持维生素D在最佳范围对于预防动脉粥样硬化钙化非常重要。

维生素D调控糖尿病大血管并发症的作用机制可能为：（1）维生素D可抑制C反应蛋白、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α等炎症因子的分泌，并可抑制组织因子及M1、M2巨噬细胞的表达，进而减少动脉血管壁的慢性炎性反应［4］；（2）过高的甲状旁腺激素（PTH）水平是心血管疾病的高危因素，维生素D缺乏可导致PTH水平升高［5］；（3）维生素D可起到抗氧化作用，预防内皮细胞死亡；（4）维生素D可通过调节钙磷代谢、各型胶原及多种钙化因子的表达改善血管钙化；（5）维生素D可增加利钠肽受体A型的表达和活性，并可抑制肾素-血管紧张素，降低血压，对心血管系统起到保护作用［6］。

2 维生素D与糖尿病微血管并发症

2.1 维生素D与DR DR可随病程的不断进展成为增殖性DR，最后致盲。目前，对于维生素D与DR之间是否具有明确的相关性仍存在争议。部分临床研究发现维生素D与DR之间存在密切联系，维生素D不足人群中更易出现DR，并且25（OH）D平均浓度随着DR病变程度增加呈下降趋势［7］。然而也有研究认为DR严重程度与25（OH）D浓度并无相关性［8］。

维生素D调控DR的作用机制可能为：（1）T2DM患者存在维生素D受体（VDR）基因FokI、BsmI位点多态性，与DR的发病显著相关［9］。另外Zhong等［10］研究发现T2DM患者中VDR的rs2228570T等位基因与DR的发病相关。（2）维生素D可通过抑制炎症、氧化应激、改善微血管损害缓解DR［11］。（3）维生素D还可通过抑制血管内皮生长因子、转化生长因子β1的表达缓解DR严重程度。

2.2 维生素D与DN DN是糖尿病最常见的慢性并发症，也是全球导致终末期肾脏疾病的主要原因。Xie等［12］研究发现，在中国成人T2DM患者中，有蛋白尿患者的维生素D不足/缺乏的发生率明显高于无蛋白尿的患者，并且维生素D随着蛋白尿的增多逐渐降低，维生素D不足/缺乏与DN独立相关。Herrmann等［13］研究发现在T2DM患者中，25（OH）D浓度＜50 nmol/L患者DN的发生率明显高于浓度≥50 nmol/L的患者。由此可见，维生素D不足/缺乏促进了DN的发生发展，反之DN也导致了维生素D不足/缺乏的发生。治疗上，临床研究发现补充活性维生素D后，血清25（OH）D水平可显著升高，尿蛋白水平显著降低［14-15］。

维生素D调控DN的作用机制可能为：（1）维生素D可抑制足细胞异常自噬，减少足细胞凋亡，起到足细胞保护作用［16］；（2）维生素D与VDR结合可负性调节肾素活性的转录，进而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，发挥肾脏保护作用；（3）维生素D通过抑制氧化应激反应及炎性反应，起到保护肾脏作用。

3 维生素D与DPN

DPN是致使糖尿病患者足部溃疡、感染、坏疽甚至截肢的主要危险因素。Qu等［17］研究发现在亚洲T2DM人群中，维生素D缺乏患者发生DPN的概率是正常维生素D患者的1.22倍。Alamdari等［18］研究证实，血清维生素D与DPN的发生和严重程度独立负相关，25（OH）D水平的降低可能会增加T2DM大纤维神经病变的风险。调整所有研究变量后，血清25（OH）D每增加1μg/L，DPN的神经传导速度损害及严重程度分别可减少2.2%和3.4%。在治疗上，动物研究证实，给横断周围神经的大鼠模型补充活性维生素D后不仅可诱导运动神经元和电生理恢复，增加近端残留或新生轴突的数量及远端轴突的平均直径，还能使远端和近端的轴突髓鞘化。并首次证明维生素D可通过激活髓鞘相关基因来影响髓鞘形成［19］。临床试验发现，DPN患者补充维生素D后，血清维生素D水平可显著升高，并且DPN的症状和体征可显著改善［20］。

作用机制方面，维生素D不仅可通过改善糖脂代谢异常，抑制炎性反应及氧化应激，改善微循环促进神经修复，还能直接通过诱导神经生长因子表达，改善神经营养因子缺乏，促进神经胶质细胞及成纤维细胞中神经生长因子生长［21］。

4 维生素D与T2DM常见合并症

4.1 维生素D与肥胖 近年来，全球及中国范围内肥胖发病率，尤其是腹型肥胖发病率呈显著上升趋势。肥胖和T2DM关系密切，在中国糖尿病患者中超重比例为41.0%、肥胖比例为24.3%、腹型肥胖患者高达45.4%。研究表明，无论是体质量指数（BMI）、腰围，还是体脂参数皮下脂肪组织及内脏脂肪组织，均与25（OH）D呈显著负相关［22］。一些临床研究表明肥胖是造成维生素D水平低下的危险因素，肥胖和易于肥胖的基因会降低血清25（OH）D水平，而低25（OH）D和与之相关的基因对肥胖几乎没有影响［23］，因此低水平维生素D很有可能是肥胖的结果，而非肥胖的原因。治疗上，研究发现维生素D的补充对体质量或脂肪量并没有影响。但是肥胖人群补充维生素D可能会抵消肥胖对新陈代谢的有害影响，降低因肥胖而引起的代谢异常和组织损伤的风险［24］。

肥胖引起维生素D不足/缺乏的作用机制可能为：（1）越来越多的研究证实，空气污染是肥胖和低维生素D水平发生的独立危险因素，另由于肥胖者户外活动偏少，致使皮肤接受紫外线照射时间短，维生素D摄入不足，故内源性维生素D的合成明显下降［25］；（2）肥胖人群大量的维生素D溶解于脂肪组织后造成体积稀释；（3）伴有胰岛素抵抗的肥胖人群的脂肪细胞释放维生素D的功能受损［26］。

4.2 维生素D与NAFLD NAFLD是全球范围内最常见的慢性肝病，其表现形式包括单纯肝脏脂肪变、脂肪性肝炎（NASH）及肝脏纤维化。与非糖尿病群体相比，T2DM患者的NAFLD发生风险明显增加，且肝脏病变预后更差。NAFLD患者发生维生素D不足/缺乏的概率明显高于健康人群。Barchetta等［27］研究发现维生素D缺乏与NAFLD和NASH存在相关性，并且独立于肥胖和胰岛素抵抗等混杂因素。另外维生素D水平还与NAFLD的疾病进展程度相关。除外其他干扰因素外，维生素D缺乏程度与NAFLD的肝脏脂肪变性、坏死性炎症和纤维化的组织学严重程度密切相关［28］。治疗上，目前评估补充维生素D对NAFLD和NASH肝损伤影响的试验结果尚不统一。Lukenda等［29］的临床随机对照试验发现NAFLD患者补充低-中剂量维生素D（1 000 IU/d），为期12个月，可以显著降低NAFLD患者肝脏脂肪变性和纤维化的程度。但Barchetta等［30］研究发现口服补充维生素D（2 000 IU/d），为期24周，并没有改善T2DM合并NAFLD患者的肝脏脂肪变性程度，并且血清转氨酶、CK18-M30、n端前胶原Ⅲ前肽水平也均没有得到改善。

维生素D调控NAFLD的作用机制可能为：（1）维生素D可通过上调自噬相关16样蛋白1诱导自噬来改善肝脏脂肪变性［31］；（2）NAFLD患者中VDR基因Bsm I位点的bb基因型和b等位基因检出率明显升高，可能是NAFLD发病的危险易感基因［32］；（3）维生素D通过胰岛素增敏作用进而改善NAFLD；（4）维生素D可抑制肝脏炎症和氧化应激，调控内毒素及Toll样受体信号表达，延缓NAFLD的发展；（5）肠道菌群失衡会导致NAFLD，VDR在回肠高表达，维生素D/VDR轴在防御素和紧密连接基因的表达中发挥关键作用，可调节肠道菌群，维护肠道黏膜屏障完整性，保持肠道微生态平衡，从而抑制NAFLD和代谢紊乱［33］；（6）VDR还介导了维生素D在肝星状细胞中的抗纤维化作用，可抑制NAFLD的纤维化进程。

4.3 维生素D与焦虑抑郁 近年来研究发现，与普通人群相比，T2DM患者焦虑抑郁发病率显著增加。临床试验研究表明维生素D缺乏与T2DM患者发生焦虑抑郁密切相关［34］。在治疗上，目前结论尚不统一。Fazelian等［35］研究发现补充维生素D可以改善女性糖尿病患者的焦虑状态。Omidian等［36］以伴有轻度至中度抑郁症状的T2DM患者为研究对象，发现补充维生素D后患者的抑郁评分可显著降低。但Mirzavandi等［37］研究发现补充维生素D可以提高T2DM患者血清25（OH）D的浓度，但对于抑郁状态的改善并不明显。

维生素D调控焦虑抑郁的作用机制可能为：（1）焦虑抑郁症状的产生与炎性反应相关。临床试验发现，补充维生素D后，超敏C反应蛋白水平降低，白细胞介素-10水平升高，焦虑症状改善［35］；（2）维生素D能改善海马区域的氧化损伤；（3）焦虑抑郁发生与调控情感的中枢受损密切相关，海马是情绪调节的重要区域，研究表明焦虑抑郁患者海马体积减小，而维生素D能够通过影响神经营养因子的表达进而影响海马的发育［38］。

5 结论

目前部分动物实验及一些小范围的临床试验表明维生素D与T2DM慢性并发症及肥胖、NAFLD、焦虑抑郁等常见合并症的发生发展相关，但是补充维生素D使患者获益的结论仍存在争议。分析可能与研究对象种族差异，基础维生素D状态，维生素D补充的剂量、方式和持续时间不同等多种因素有关。如何正确有效使用维生素D及其类似物，尤其是对用药方法、用药剂量、治疗持续时间及药物不良反应的研究仍很欠缺，因此需要更多设计严谨、大规模、多中心随机对照实验研究进一步证实。