儿童感染幽门螺杆菌的研究现状及临床治疗策略

孙国壮 孔桂美

1江苏省盱眙县人民医院检验科 211700；2扬州大学医学院转化医学研究院，江苏225000

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种革兰阴性菌，在世界上大约有一半的人胃部中能够持续存在［1］。Hp的突变率高，具有高水平的遗传多样性。根据位点序列分析（multilocus sequence typing，MLST），来自不同地理区域的Hp菌株可分为不同的群体和亚群。Hp感染时，大多数人没有明显的胃肠道症状，但是这种细菌的存在是诱发胃癌的危险因素之一［2］。一般来说，欠发达国家或发展中国家的Hp患病率高于发达国家。目前有研究表明，Hp感染是儿童时期获得的，Hp 在没有抗生素治疗的情况下一般会持续寄生在宿主体内［3］。儿童Hp 感染的发病率在世界范围内也有很大差异。在发达国家，儿童Hp感染的发病率在6.5%～65.0%之间［4］。目前在欧洲和北美，儿童Hp 感染的流行病学近几十年来发现其发病率降低，儿童和青少年的发病率低于10%。发展中国家报道很少。发展中国家Hp 感染率仍然很高［5］。

如果能在儿童期的早期阶段发现Hp，并且及时根除Hp，可以预防改善Hp相关疾病导致的儿童生长期身体健康状况。与成人相比，Hp 对儿童的抗生素药物敏感性的资料相对缺乏，因为对儿童进行内镜检查的需求较少，并且内镜检查很少用于治疗儿童［5］。大多数关于儿童的Hp 相关文献样本量较小。中国广泛和不区别地区使用抗生素是Hp抗生素耐药性逐渐增加的主要原因。因此，对Hp抗生素耐药的流行病学监测显得十分重要。目前，对国外和国内Hp抗生素耐药的研究，也基本上都集中在成人方面。

1 儿童Hp感染与胃肠道症状有关

在儿童方面，Hp 可以导致各种上消化道相关疾病，如胃炎、消化性溃疡和黏膜相关淋巴组织病变［1］。有文献报道，年龄、性别、胃肠道症状和Hp 感染家族成员的病史与Hp感染显著相关［6］。有消化道症状的儿童与胃肠道症状的儿童相比是1.141倍。上腹部疼痛的儿童Hp感染的风险比没有这些症状的儿童高2～3 倍，根据多因素logistic 回归分析，研究表明胃肠道症状和Hp 感染家族史也是Hp 感染的重要危险因素［5］。同样，其他研究表明，胃肠道症状、消化系统疾病家族史和恶心、呕吐与Hp感染显著相关［4］。

2 儿童Hp的感染与性别、卫生条件有关

研究发现，Hp 感染的发病率也随着年龄增加而增加。学龄前儿童的发病率明显低于学龄期和青少年时期［7］。男孩感染Hp 的可能性是女孩的1.209 倍（95%CI1.104～1.323，P＜0.001），可能是因为男孩比女孩个人卫生差。这也说明Hp 感染的发病率与卫生条件呈负相关。随着年龄的增长，Hp 的发病率与社会经济条件和卫生标准的改善相关［8］。由于生活水平的提高，Hp 感染的发病率在10 年内显著下降［9］。随着中国经济的发展，环境和卫生条件的显著改善，Hp 感染率正呈现逐年下降的趋势。然而，在大多数已发表的研究中，包括社会经济指标、家庭收入、家庭拥挤、共用同一房间的儿童人数、父母的教育以及与儿童共用一张床等，许多其他可能的风险因素均会导致Hp感染［4］。

3 儿童Hp的检测方法的选择

对儿童Hp 感染检测一般分为2 种：侵入性、非侵入性。而儿童对于非侵入性的创伤较小，比较适用。有研究报道，对尿素酶依耐性试验、酶联免疫吸附实验、胶体金法、免疫印迹法和蛋白质芯片法进行对比发现，儿童Hp感染的非侵入性鉴别普遍使用13C 尿素酶呼气试验（13C urea breath test，13C-UBT）、Hp唾液测试板和尿液的检测，其中13C-UBT具有优异的灵敏度和特异度，而14C 尿素酶呼气试验具有微量的放射性，从安全的角度考虑，不适合儿童使用；而且一般的检测方法对儿童而言，不太容易配合，为了降低儿童的痛苦，提高检测的效率，13C-UBT 被推荐用于当内窥镜检查不可用或不必要时的情况下的选择［10］。13C-UBT 因其具有高度的可靠性，优于血清学方法，能区分现在与过去的Hp 感染能力。

4 毒力基因参与儿童Hp治疗的机制

研究表明，Hp 中毒力最强的基因型是细胞毒素相关基因A（cytotoxin- associated gene A，cag A）阳性，空泡毒素基 因A（vacuolating cytotoxin gene A，vac A）阳性［11］。cag A阳性s1m2 和cag A 阳性s1m1 菌株在儿童中的存在比成人更多。基因型cag A 阳性s1m1 在儿童中的检出率高于成人。然而，Hpcag A 阴性s2m2 株在成人中比儿童更频繁地发生。

而Hp 的cag A、vac A 基因型可能与奥美拉唑为基础的14 d 三联疗法在儿童中的疗效无关。抗生素耐药性与Hp菌株中的cag A 基因有关［12］。儿童与成人Hp 感染率不同，以及不同地区Hp 菌株多态性的差异，导致了根除率的不同。cag A 阴性和vac A s2 Hp 菌株的存在，可能增加Hp 根除失败的风险，说明cag A 和vac A 基因型在Hp根除治疗中发挥着重要作用，cag A 阳性菌株可能参与胃黏膜相关的炎症反应。

5 儿童Hp需要进行个体化治疗

Hp 感染的诊断和治疗已成为临床上的标准实践［13-19］。目前，儿童患者根除Hp 的推荐疗法是三联疗法，其由质子泵抑制剂和其他2 种抗生素组成［20-21］。根据过去二三十年间的一些国际指南推荐，根除Hp 根治疗法使用三联法、四联法、顺序法或联合治疗法，根除率为71%～89%［14-15］。使用最广泛的治疗方案包括标准三联疗法，其包括3 种抗生素中的2 种，克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑，以及一个质子泵抑制剂。据报道，来自不同国家的Hp临床分离株具有高倍，3 倍和4 倍的抗性［15，22-23］。Hp 耐药率在不同的地区也有所不同，并且在许多国家似乎随着时间的推移而增加。而当克拉霉素耐药率高达15%～20%或甲硝唑耐药率达到40%，在无需药敏试验的时候这些抗生素不应用于抗Hp 治疗。而三联疗法的疗效在儿童中有所下降。根除失败的原因主要包括Hp菌株因素、宿主因素、环境因素、不适当的治疗以及治疗依从性低。

克拉霉素的总体抗生素耐药性从2012年的11.1%上升到2014年的26.0%。据报道，除非进行药敏试验，否则基于克拉霉素的标准三联疗法不适用于一些地区根除Hp，以确认这种特殊抗生素的敏感性［15-18，24］。据报道，对于表现出具有克拉霉素耐药性的患者，序贯治疗是有效的治疗选择。但对克拉霉素和甲硝唑的双重耐药可能会降低序贯治疗根除Hp 的能力。有研究显示克拉霉素耐药菌株对甲硝唑耐药率高（80/112，71.4%）［17］。基于此，有理由推测序贯疗法不适用于治疗中国儿童Hp感染［15］。

由于对克拉霉素和甲硝唑的耐药率高，左氧氟沙星在根除Hp方面已经得到广泛的研究，并且已被证明在成人中有效，但在儿童中的应用受到限制。然而，中国人群中Hp菌株对左氧氟沙星的耐药率较高（20.6%～54.8%），而左氧氟沙星因为不良反应的缘故，所以在18 岁以下儿童禁用，而儿童的耐药率相对较低。有研究表明，左氧氟沙星的耐药率很低（9.0%），2014年（15.3%）与2012年（3.7%）相比，差异有统计学意义（P＜0.05）［15］。这可能是由于成人对这种抗生素的耐药率增加以及成人与儿童耐药株的传播。选择相对敏感的抗生素治疗Hp根除是必要的。因此，经验性治疗和通过增加药物种类或使用其他抗生素来盲目改变处方，治疗儿童Hp 感染是不合理的。因此，应该根据药敏试验的结果进行个体化治疗。

6 展 望

中国卫生环境和生活条件的改善，经济增长和大规模病原体根除治疗直接导致感染率下降。Hp 感染的发病率在10 年的研究期内显示出显著的下降趋势［18，25-26］。可以推测，中国东南部的Hp感染在不久的将来可能达到极低的发病率，这与西方研究人群的趋势相似。Hp 作为人类携带的大约58 000 年的古代微生物可能会在几十年内消失，除非存在加速传播速率或模式的遗传变异。另一方面，由于重复和不规范使用抗菌药物治疗，以及Hp 生物膜的形成，进一步导致Hp 耐药，从而导致许多根除治疗失败，并且无症状患者中的Hp感染将会持续存在并且无需根除治疗［14，19］。而cag A 阳性可以提高胃黏膜中抗生素的效果，对毒力基因更好的研究，可以开发更好的特异性药物与抗生素联合运用。

Hp 感染的发病率随着儿童年龄增加而增加，并且与女孩相比，男孩更容易偏向于Hp阳性。童年期的原发性感染是正常的，积累的影响可能随着年龄的增长而增加。除了年龄和男性性别外，胃肠道症状和Hp 感染家族史也是Hp感染的可能危险因素［27-28］。在有Hp 感染家族成员病史的家庭，儿童感染Hp的概率很高，特别是当他们有症状时，可考虑检测Hp［29-30］。这些观察结果可能会很大程度上改变对儿童Hp 的治疗策略，及早发现与治疗。在针对儿童Hp的检测适宜性、用药合理性的选择上，应该考虑到毒力基因的影响，进行个体化治疗，从而可以降低儿童的痛苦和治疗成本，提高早期儿童Hp的检出率，预防儿童Hp相关性疾病的发生发展。相信随着医疗技术的发展，人们对Hp的认识会越来越普遍，针对Hp的治疗方案和新型药物也会更多。