丰富环境与认知障碍康复的研究进展

谢漫 周婷 曾迎春

1揭阳市人民医院 522000；2广州医科大学附属第三医院 510150

认知障碍是指由于年龄、疾病或损伤等因素所致的语言、学习、记忆、感知运动、执行和社会认知等认知功能损害，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及轻度认知功能障碍等［1］。认知障碍对患者生活质量造成严重影响，并加重家庭主要照顾者和社会负担，这对认知康复提出了极大挑战。临床认知障碍治疗主要集中在行为学干预、运动锻炼和药物疗法3个方面［2］。其中药物治疗副作用较大，包括加重脑可塑性损害等［3］。行为学和运动干预治疗存在患者依从性欠佳且缺乏完善的理论基础等缺陷。因此，如何基于理论构建更为有效认知康复干预对促进患者认知功能康复和提高生存质量尤为重要。近年来，随着中枢神经系统（central nervous system，CNS）可塑性的发现，认知康复治疗更是成为神经康复领域的研究热点。CNS 的发育和结构并不是一成不变，而是动态的，这是CNS 的重要特性，即CNS 的可塑性，也是神经康复的理论基础［4］。CNS 的可塑性可理解为CNS 为机体内外环境的变化而进行的结构和功能的适用性改变［5］。其可塑性存在关键期，在关键期内CNS 对环境和经验高度敏感［6］。因此，适当的环境和社交干预有利于CNS正常发育和损失修复［7］。研究发现，环境刺激和社交互动的增加可促进认知行为表现；反之，这些刺激的减少则会加剧由于疾病、损伤或年龄等因素所致的认知能力的下降［8］。认知障碍患者维持正常活动也需要多个维度的认知功能共同作用，包括感知觉、视觉、记忆和社交刺激等。而丰富环境（enriched environment，EE）是一种可提供多感官刺激、运动和社会交互作用的环境模式［9］。研究表明，EE 干预与CNS 的可塑性密切相关，不仅影响大脑的正常发育，而且可改善大脑损伤后的功能康复［10］。基于内源性神经再生的诱导和促进作用，EE 在神经康复治疗中将具有很大的发展空间和应用前景［11］。而且EE 作为一种提高认知能力的治疗策略，正逐渐由动物模型试验扩展至临床认知康复应用研究。本文旨在对EE 的作用机制及其在认知障碍康复领域的应用进行系统的综述，以期为EE 在认知康复领域的进一步应用和研究提供参考依据。

1 丰富环境的概述

EE 作为一种正性的环境模式，开始应用于神经认知康复领域［12］。其概念最早由加拿大科学家Hebb［13］在1947 年提出，Hebb 发现生活在丰富家庭环境中的兔子与生活在标准实验室的兔子相比，其解决问题的能力和学习行为明显提高，从而发现了EE 与认知和行为改善之间的联系。Rosenzweig 等［14］学者于1978年正式将EE 定义为“复杂的非生物刺激和社会刺激的联合”。相对于人类标准环境而言，EE 多指能促进感觉、认知及行为能力提高的居住条件，涵盖生存环境与社会交往两方面因素，体现复杂性和新颖性两大特征［15］。EE 不仅强调外部环境的多样化，更注重各种环境元素的叠加和交互作用，增加感觉、认知、运动和社会交往活动。虽然其理念由来已久，但其概念产生、作用机制和应用多数源于基础研究。目前，在临床应用中，EE 的定义尚未取得一个共识［16］。

EE 与CNS 的可塑性理论密切相关［17］，动物试验研究已发现，EE 通过增加对机体感觉、认知、机动和社会刺激，可影响CNS的解剖结构、功能及生化方面的改变，促进CNS的神经再生过程，从而改善CNS功能，提高动物大脑功能和正性行为表现［18］。EE 对CNS 可塑性的影响表现在系统、细胞和分子水平，其作用机制涉及机体脑形态学和细胞发生学、分子生物学、神经内分泌和电生理学变化机制，进而引起大脑结构、功能和行为的变化［19］。EE 可促进血管内皮生长因子的表达进而促进神经元的增殖分化，促进新生神经元存活，促进神经网络塑造，增强神经突触传递的功能活动，并通过对神经再生相关基因的调控，影响神经营养因子、神经递质以及体内激素等信号物质的产生和表达，进而促进神经再生过程［15］。动物试验发现，EE 可改善大脑功能，促使动物正性行为增加，具有更多探索行为，自发躯体活动增加，学习、记忆、认知功能及解决问题能力提高。同时具有调控情绪功能，有效减少焦虑、恐惧和抑郁行为［19-20］。然而，在动物模型中获取的研究结果需进一步验证是否适用于人类研究，探索其作用机制是否一致。

2 丰富环境干预的构建

既往的研究热点是通过感觉剥夺来探讨环境和经验对神经系统可塑性的影响，近期通过运用EE 刺激模式，增加环境信息的输入来探索环境对CNS的作用及机制成为研究热点之一［21］。EE 干预已大量应用于基础动物模型研究，为CNS 的可塑性改变提供了一种新的干预理念［22］。近年来，对EE 在认知障碍的应用也已逐步从动物模型试验转至临床应用。研究发现，EE 干预可改善大脑功能，促进认知功能的恢复，在认知障碍领域具有一定的康复治疗作用［22］。

2.1 丰富环境法的环境要素设置

2.1.1 动物模型丰富环境的构建 相对于错综复杂的人体环境因素，动物试验环境因素的可控性使得环境的独立贡献作用在动物模型研究中可测量化［23］。因而近年来，EE 干预已较为广泛应用于基础动物研究。通过各种动物模型，探索EE 对神经发育和脑康复的作用和机制。在动物实验中，EE 的构建本身无固定模式，总体原则是遵循目标动物的生活习性，通过环境中社会因素、感官刺激、玩具、食物及筑巢材料等多方面的设计来增加对动物的感官、运动、认知和社会活动刺激［24］。环境要素设置的重要特征在于环境的复杂性和新颖性，注重增加多感官刺激的种类和数量［25］。其中EE 的复杂性在于实验中提供多样化的无生命物体，如转盘、轨道、积木等多种类的玩具、音乐、气味和色彩设置等，增加对视觉、听觉、感觉、触觉等多感官非生物刺激，从而增加动物的自发躯体活动和探索行为，并通过群组饲养（8～12 只）增加社会刺激，进而增加动物间的社交活动；而EE 的新颖性在于通过改变内设物品的种类、摆放和位置来增加动物学习机会，触发其学习探索行为。总而来说，在动物实验中，尤其对于啮齿类动物，最佳EE 多采取复杂无生物体和复杂社会刺激相联合的方式［24］，达到多感官刺激、躯体活动和社交互动活动增加的环境丰富化的目的［23］。

2.1.2 临床丰富环境的构建 由于人体环境因素的复杂性，其对于机体的作用和贡献率往往难以准确评估和计算，因此EE干预在临床应用中的混杂因素较多［23］。因而严格的EE 设计和环境因素对于机体的作用和贡献率的准确衡量显得尤为重要［26］。目前，其在临床应用尚不广泛，临床EE 构建尚缺统一标准，干预方案具有较大差异性和多样性。然而基于大量基础实验的动物EE 模型为临床EE 康复方案的制定提供了理论基础［22］。借鉴动物实验构建模式，临床EE 构建也体现感官刺激、认知训练、社交活动和运动锻炼等多方面的结合。而认知强化学说也认为个体的认知活动、社交参与、锻炼和其他行为对有效认知功能水平有显著的积极影响，可调节任何年龄的神经可塑性，指出通过获取EE 同时刺激这些因素可改善大脑功能［27-28］。认知障碍患者因多维度认知功能受损，可导致其对外界的感知和适应困难［29］。而EE 是感官、运动、认知和社会活动刺激多因素的结合，可最大程度提高人从环境中获取物理刺激和社会刺激的可能性［30］。临床EE 通过增强认知障碍患者多感官刺激和运动刺激，提供学习训练机会，增加躯体运动、认知活动及社会活动，使得认知功能改善和行为表现提高成为可能［29］。因此，在临床治疗中，针对不同类型认知障碍患者，如何将EE 中关于感觉、运动、社交及认知等多方面积极刺激转换成各种合理的、具象化的干预手段，是今后需要进一步探讨和研究的问题。

2.2 丰富环境的对照：孤立环境 EE对照的选择会影响试验中对EE 作用和贡献率的解释［23］。EE 一般是相对于标准环境或孤立环境而言［31］。对于动物实验而言，标准环境或孤立环境均是一种相对的剥夺性环境［32］。标准环境或孤立环境通常是指每一只动物或2～5 只等较少数量动物生活在小的饲养笼或饲养箱，配备简单寝具、可自由获取的食物和水及筑巢材料，并不提供其他外部物体。因而EE 是在其基础上增加饲养空间中多样化的环境要素，从而增加动物躯体活动、学习和社交活动的机会。在临床研究中，EE 对照一般采用空白对照或传统干预手段，例如单一的运动疗法、心理干预或认知功能锻炼等［33］。

2.3 丰富环境干预的窗口期、时长和强度 EE干预的窗口期、时长和强度即干预时机、时程和强度的选择会影响EE干预中环境因素的贡献作用［22，26］。虽然EE的效果具有时间依赖性，需要一定起效时间，但最佳干预时长和强度仍存在争议［22］。有学者指出，在认知康复治中，康复治疗强度并不是越大越好［34］。邹陈君［35］将老年痴呆患者作为研究对象，分为3 个条目EE 组、5 个条目EE 组和标准环境组，结果发现，EE 能显著改善认知功能、空间记忆能力和情绪问题，但5 个条目EE 组对比3 个条目EE 组，其差异无统计学意义。目前，对于与脑损伤、年龄等相关的认知障碍，无论是在基础研究领域，或在临床研究领域，针对如何选择EE 干预窗口期、时长和强度以产生最佳环境益处仍存在争议。未来研究需进一步阐明不同干预时机、时长和强度对于改善认知功能的影响及机制，从而为寻求最佳干预方案提供参考。

3 丰富环境疗法在认知障碍康复中的应用现状

3.1 丰富环境疗法在基础研究领域的应用现状 起初，EE 在基础动物研究应用多采用健康啮齿动物作为研究对象，包括小鼠和兔子等。大量动物模型试验证实，EE 可促进大脑正常发育，有效改善大脑功能［36］。近年来，EE 开始广泛应用于各种认知障碍模型的哺乳动物实验研究中，包括脑缺血、颅脑外伤及帕金森、阿尔海默茨病等动物模型［37-40］。Doulames 等［8］研究环境刺激和社会互动对健康成年小鼠认知功能的影响，对比EE 和标准环境中饲养的小鼠行为表现，发现标准环境下饲养的小鼠表现出与年龄相关的认知能力下降，其行为表现下降，而EE 干预明显改善了小鼠迷宫导航测试表现，及识别新事物和熟悉事物的认知表现。可见环境和社会的丰富化可调动视觉、运动、嗅觉和解决问题的行为表现，积极影响小鼠的认知能力，该动物实验支持了EE 干预可能延缓与年龄相关的认知功能下降的观点。有学者对大脑中动脉栓塞的脑缺血模型小鼠进行EE 干预后，发现EE 对其在运动、学习和记忆等功能恢复上的作用非常明显［41］。Birch 等［42］发现，暴露于EE 后的健康大鼠较暴露前记忆力高，且与衰老过程相关的记忆力下降被减缓。黄俊等［43］采用永久性结扎两侧颈总动脉方法建立血管性痴呆模型大鼠，分为EE 组和常规饲养组，结果提示，EE 可改善血管性痴呆大鼠的认知功能障碍。姜敏等［40］也发现EE 有助于改善缺血性脑损伤后运动功能和社交功能，促进认知康复。由此可见，大量动物研究已表明，EE 干预具有改善大脑功能、促进认知康复的作用。

3.2 丰富环境法在临床研究领域的应用现状 近年来，对EE 在认知障碍康复领域的应用已逐步从动物模型试验转至临床应用。研究发现，EE 干预可提高智力水平，延缓衰老，减缓神经退行性病变的过程，改善认知功能［44］。朱富祖等［45］对食管癌患者围术期实施EE干预，发现可有效改善焦虑、抑郁的心理状态及减少术后认知功能障碍的发生。然而该研究缺乏对照，仅能表明基于EE 理念的心理疏导和认知训练的综合干预方案对于改善认知功能的正性作用，不能完全解释环境因素的单独贡献作用，有待进一步证实。Janssen等［46］以脑卒中康复期患者作为研究对象，采用EE干预，结果表明该干预方案在康复病房具有可行性。金信浩等［47］将脑卒中患者随机分成对照组39 例和EE 组37 例，两组均进行常规康复训练及药物治疗，EE组在此基础上进行EE治疗，包括感觉、运动、社会交往刺激3个方面，治疗前后评价患者运动功能、认知功能及日常生活活动的康复效果。发现EE 可有效促进认知功能的改善，提高日常生活能力。刘启等［48］也以70 例缺血性脑卒中患者作为研究对象，发现丰富康复训练对改善神经功能缺损、认知功能及日常生活能力更为显著，结果与金信浩等［47］基本一致。但临床中由于应用EE 缺乏统一的标准程序，造成EE 的效果难以最终归因于综合治疗的任何一个方面。

4 展望

4.1 丰富环境的综合干预 目前临床中体现环境丰富化多采用多种外在干预方法结合的综合干预方案，如认知训练、音乐疗法、运动锻炼、棋牌类活动与小组支持活动相结合的方式。Janssen 等［46］以脑卒中康复期患者作为研究对象，在常规康复病房中创建了EE，观察其在康复治疗应用中的可行性。EE 的范式包括公共区域和个人区域的环境丰富化设计。其中，公共区域的EE 包括可以上网的电脑及游戏、阅读材料、拼图和棋盘游戏，以及提供公共用餐区；个人区域的EE 包括音乐、有声图书、字谜、书籍和棋盘游戏，同时鼓励提供家庭支持活动。该研究通过EE 的设置，增加脑卒中患者的主动运动、认知、感官刺激和社交互动。朱富祖等［45］采用一系列基于EE的认知训练包括声音、图形、颜色、字词辨认、动作模仿学习、时间空间定位及自身体表定位训练等，并结合反复朗读书籍和拼图游戏、音乐疗法及心理辅导治疗，用于食管癌围手术期干预，以观察EE对术后认知功能及心理状况的影响。然而，对于不同类型认知障碍，环境因素各个方面的贡献作用尚不清楚。研究已发现，在EE 组成部分中，体育锻炼尤其是有氧运动可能提供了大部分有益影响［26］。但Birch 和Kelly［49］发现，虽在缺乏锻炼情况下，终身的环境丰富化也可延缓与年龄相关的认知、空间和工作记忆的衰退。这表明社会刺激和躯体感觉运动刺激均为丰富环境的组成部分且具有积极影响。目前，临床研究未明确解读EE 各个部分对改善认知功能的贡献作用，这可能是由于EE 是通过各种环境元素的叠加和交互后起作用。

4.2 基于虚拟现实技术的丰富环境疗法 虚拟现实技术（virtual reality，VR）是一种利用计算机模拟虚拟环境从而给人以环境沉浸感，实现在虚拟现实世界体验到最真实的感受和反馈的科学技术［50］。有学者提出基于VR 的3D环境技术，可通过创建多形、交互和模拟现实的环境，提供躯体感觉多模式生物反馈及速度、敏捷性、效率、适应性和认知参与等多模式训练模式，增加感知和认知刺激，从而提高学习及认知能力，并指出其干预符合EE 的理念，是一种可有效创建具备较少安全约束、可受控的和动态的EE 的实用技术［24，51］。其中，Pradhan 等［51］通过制定相应VR 游戏训练模式，创建分别以训练反应抑制和运动速度、平衡、多任务处理以及视觉空间定向为目标等多种虚拟游戏环境，组织3名患有轻度至中度帕金森患者在3周内进行6次虚拟游戏锻炼，结果显示参与者认知行为表现均较训练前有所改善，且主诉体验提高，该研究提示基于EE 理念的VR 可能改善帕金森患者的认知和运动能力。李娴和谢斌［32］也指出，在临床中利用VR进行脑卒中康复训练，可通过不同参数设置严格控制虚拟的环境因素，从而促使探索EE 在人类认知康复中的应用效果成为可能。可见，如何借助科技、利用VR创建科学可控的EE 用于认知康复研究，可能是未来研究的一个方向。

5 小结

丰富环境法作为一种可改善中枢神经可塑性的重要干预模式，已逐步应用于认知障碍的康复治疗，有着提高神经系统功能和改善认知表现的积极作用。但由于人类环境的复杂性和多变性以及伦理因素，使得丰富环境的临床设计、丰富环境和标准环境或孤立环境的界定以及丰富环境的独立贡献作用的测量等存在困难，其在人类认知康复治疗方面尚处于探索阶段。在未来临床研究领域，对于丰富环境的定义和具体干预策略的构建以及如何运用科学的理论框架和观察指标来定义和衡量丰富环境在改善人类认知功能中的独立贡献作用和作用机制，仍需通过更多严格设计的高质量、多中心、大样本量的临床研究来进一步探索和验证。然而，基于生态康复理念的丰富环境干预作为一种正性、简单而低风险的非药物性干预模式，在未来临床认知障碍康复治疗中将具有广泛的应用前景和临床推广价值。建议可借助大数据、人工智能、互联网如虚拟现实技术等科技的发展，将丰富环境理论这一包含人为设计和控制的概念因素用于认知康复中，设计和控制想要施与的有利认知康复环境影响因子及训练参数，创造出符合患者个人病情的最佳丰富环境干预策略，以期更好地改善认知功能，提高患者生存质量。