中医药治疗原发性肝癌的作用机制*

涂爽爽，郭卉

天津中医药大学第一附属医院，天津300380

原发性肝癌（简称肝癌）是发病率较高的恶性肿瘤之一。有调查显示，2018年全球有84.1万人新确诊为肝癌，死亡78.1万例，分别占所有癌症发病和死亡的4.7%和8.2%，是临床死亡率较高的疾病之一［1-2］。传统治疗手段如肝切除术、TACE、放疗、化疗等有一定的局限性，大多数治疗后容易复发及转移，其中肝切除术后5年肿瘤复发率为40% ～70%［3］。多器官转移［4］、严重的并发症是肝癌预后不良的主要原因。中医对肝癌认识充分，治疗经验丰富，在肝癌的治疗中具有抗肿瘤、逆转耐药、提高免疫功能、改善临床不适症状等积极的作用。现对中医药治疗肝癌的作用机制进行综述。

1 抗肿瘤治疗

1.1 抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡细胞凋亡是一个由基因调控的复杂过程，它和细胞增殖共同参与维持内环境的稳定［5］。癌细胞基因在一定诱因下被激活，使细胞分裂不受控制，不断增殖［6］。因此，通过抑制肝癌细胞的增殖，诱导其凋亡可阻止肝癌的发展。近年来，通过对中药分子学实验研究发现，中药通过多种途径来抑制肝癌细胞的生长、诱导癌细胞凋亡。

沈文华等［7］将白头翁总皂苷碱水解产物（PASHS）作用于人肝癌SMMC-7721细胞，发现PASHS可将人肝癌细胞SMMC-7721的生长阻滞在S期来抑制细胞的增殖，同时通过上调胞浆中Cytochrome C等的表达和下调Bcl-2的表达来诱导细胞凋亡。刘璐等［8］将复方苦参注射液作用于人肝癌Hep3B细胞，发现复方苦参注射液可将癌细胞阻滞在G1期，从而抑制肝癌细胞生长，促进其凋亡。熊思敏等［9］发现，大黄素能显著抑制肝癌HepG2的细胞的增殖，同时活化caspase蛋白家族来诱导细胞凋亡。史磊等［10］等发现，华蟾毒精可能通过调控AKT／mTOR信号通路来抑制人肝癌细胞HepG2的增殖，诱导细胞凋亡，且48 h细胞增殖抑制率和细胞凋亡率明显高于24 h。Lin等［11］发现，来源于线状花瞿麦的异红草素作用于肝癌细胞HepG2时，抑制了肝癌细胞活力，诱导细胞凋亡。

1.2 抑制细胞侵袭转移肝癌细胞具有不断侵袭、转移的特性，是大部分患者预后不良、生存期缩短的主要原因。因而，抑制肝细胞侵袭转移可延缓肝癌发展，同时提高治疗效果。

彭朝阳等［12］发现，五味子乙素可显著降低细胞内MMP-2和MMP-9相对蛋白表达量，从而减少肝癌细胞HCCLM3侵袭数目，减弱细胞侵袭。彭文婷等［13］研究发现，人参总皂苷CK使人肝癌细胞HepG2穿膜数量减少，同时在划痕试验中明显抑制人肝癌细胞HepG2的迁移。熊慧生等［14］通过实验发现，经过乌头碱处理的人肝癌细胞MHCC97，24 h后与对照组相比，10μg·mL-1组和20μg·mL-1组侵袭细胞数量明显减少，差异具有统计学意义。谢金玲等［15］发现，与对照组相比，10%、15%、30%浓度的健脾益气方含药血清组人肝癌细胞SMMC-7721的侵袭能力均有下降，表明含药血清组能有效抑制细胞的侵袭，其中15%浓度的含药血清组在作用于人肝癌细胞SMMC-7721 48 h后，抑制侵袭效果最明显。

1.3 诱导细胞分化细胞分化是指肿瘤细胞在某些诱导剂的作用下，形态、功能及生物学特点等逐渐向正常细胞转化，最后几乎转变成正常细胞。恶性肿瘤是细胞分化的主要研究对象，常用诱导剂有维甲酸类化合物、极性化合物、细胞因子、佛波酯类化合物、抗肿瘤类化疗药物及中草药等［16］。相较于其他诱导剂，中草药诱导剂不良反应少，被越来越多的研究者运用到实验及治疗中。

赖霓等［17］研究发现，与生理盐水血清组相比，小柴胡汤血清组S期细胞减少，LDH活性降低，SDH活性上升，而将SMMC-7721肝癌细胞染色后，含药血清组细胞着色较统一，细胞形态呈多边形，大小较一致，其中细胞的核仁减少，胞质增多。通过比较两组细胞形态和生长周期的变化，表明小柴胡汤可通过阻滞细胞周期和调节癌细胞代谢途径来诱导肿瘤细胞分化，其中小剂量含药血清组细胞形态和数量改变最明显。乔洪旺等［18］将人参多糖（GPS）应用到人肝癌BEL-7402细胞中，发现GPS组细胞生长分散，形态呈长梭形、多边形，且细胞核体积缩小，核仁数量减少，胞浆比例增大，细胞器数量也较前增多，表明GPS组细胞无论是细胞形态还是胞内结构分化水平都较对照组显著提高，更趋向于正常细胞。文红波等［19］将人肝癌HeG2经白杨素处理后发现，和对照组相比，白杨素组细胞生长分散；细胞形状由原来的卵圆形、多边形变成了长梭形或条形，细胞内部结构同样发生改变，显微镜下观察发现，相较于对照组和溶媒组，药物处理组HeG2细胞中微观丝数量增加，排列有序，与正常成熟细胞的微观丝外观形态相似，表明白杨素对人肝癌HeG2细胞有诱导分化的作用。

2 逆转耐药

化疗及分子靶向药是治疗肝癌的重要手段，长期服用此类药物，机体对药物的敏感性会降低，继而产生耐药，导致药物治疗效果降低或者无效。目前环孢素A和异博定常被用来逆转细胞耐药性，其缺点是不良反应大，患者难以承受。中药因其多靶点、不良反应少逐渐成为逆转剂研究的关键。

朱德强等［20］将白花丹素（PLB）作用于肝癌耐药细胞24 h后发现，随着PLB浓度的升高和作用时间的延长，PLB可显著增强耐药细胞HepG2R对索拉菲尼的敏感性，逆转索拉菲尼的耐药性，该逆转耐药机制可能与提高耐药细胞中ROS的水平有关。赵锦燕等［21］研究发现，小柴胡汤能增加化疗药物阿霉素在肝癌耐药细胞BEL-7402／5-FU（5-氟尿嘧啶）中的蓄积，同时通过下调mdr1和p-gp蛋白的表达降低耐药细胞的耐药性。胡礼仪等［22］发现，白芍总苷通过抑制HDAC3的表达，改变细胞内染色质中核小体组蛋白的乙酰水平，进而下调MDR1基因的表达，从而逆转肝癌耐药细胞的耐药性。凌博凡等［23］发现，健脾化瘀方通过降低耐药细胞表面P-gp的表达水平起到逆转耐药的作用，可逆转肝癌耐药细胞Bel-7402／5-Fu（5-氟尿嘧啶）对常用肝癌化疗药物ADM、5-FU、DDP的耐药性，其中对于5-FU耐药性逆转效果最佳。另有研究发现［24-25］，西黄丸和牡丹皮酚均可逆转肝癌细胞多药耐药性，其逆转耐药机制可能与抑制P-gp的表达有关。

3 提高免疫功能

许多疾病的发生发展和免疫功能联系密切，其中和肿瘤相关的免疫细胞主要是T淋巴细胞和NK细胞。T淋巴细胞又分为CD4和CD8两个亚群，CD4下降而CD8上升可引起细胞免疫的损害［26］。NK细胞可直接识别靶细胞，进而自发地发挥细胞毒效应，杀伤肿瘤细胞。肝癌患者免疫功能低下，对外界的防御较正常人降低，容易引起病情加重。研究发现，中药可通过提高CD4水平、降低CD8水平及提高NK细胞的活性来增强机体的免疫功能，提高治疗效果。

陈燕等［27］用四君子汤治疗肝癌根治术后患者，2年随访后发现，治疗组外周血CD4T细胞和NK细胞明显高于对照组，治疗组第1、第3年肿瘤复发率明显低于对照组，生存率高于对照组，表明四君子汤通过提高肝癌患者的免疫功能来降低肿瘤复发率，影响肝癌的发展。徐继等［28］将132例患者分为TACE组和TACE加参芪扶正注射液组，观察结果显示，TACE加参芪扶正注射液组淋巴细亚群CD3+、CD4+、CD4／CD8+水平、NK细胞活性以及中位生存期均显著高于TACE组，表明参芪扶正注射液通过提高患者淋巴细胞亚群水平及NK细胞活性，起到改善患者免疫功能的作用，同时也提高了患者的预后。贾军梅等［29］应用消癌平注射液和奥曲肽联合治疗中晚期肝癌，结果显示，1个月后治疗组CD3+、CD4+、CD4／CD8+明显升高，而CD8+下降显著，表明消癌平具有调节机体免疫、提高患者免疫功能的作用。陆运鑫等［30］研究发现，在应用祛毒化瘀消积方3个月后，对照组CD4+、CD4+／CD8+、NK细胞下降显著，CD8+显著上升，治疗组则下降不明显，表明祛毒化瘀消积方通过调整机体免疫，达到促进机体免疫功能修复的目的。

4 改善临床症状

早期肝癌常缺乏典型症状或体征，确诊时常处于中晚期，失去手术机会。放疗、化疗对机体损害较大，患者常有骨髓抑制、发热、乏力、肝区不适和癌性疼痛等症状，影响了患者的生活质量。中医学认为肝癌的主要证候有气滞、血瘀、痰凝、湿热、正气虚等［31］。中医通过辨证对肝癌患者进行综合调理治疗，能明显改善患者的临床症状。

张大为等［32］用复方苦参注射液治疗肝癌化疗患者，发现治疗组患者骨髓抑制发生率明显降低，同时发热、疼痛、胃肠道不良反应发生率也较对照组降低，表明复方苦参注射液可改善肝癌患者临床症状，其作用机制与药物具有凉血解毒、清热利湿的功效有关。赵书元、关丽云等［33-34］研究发现，芪胶升白胶囊通过益气补血来促进骨髓造血，减轻患者介入术后血细胞下降的程度，达到防治血细胞下降及促进血细胞快速恢复的目的，减少了骨髓抑制的发生。吴眉等［35］经过临床研究发现，消癌散健脾而助中焦脾胃健运，利于气血生化，提高患者自身抗邪的能力，减少了恶心呕吐、发热及骨髓抑制的发生。寇小妮等［36］在肝癌患者行TACE治疗后，加用八珍汤补益气血、健脾养胃，发现患者纳呆、腹胀、乏力等症状改善明显。叶颖等［37］自拟的复方扶正泻肝方具有活血化瘀、清热利湿健脾的功效，在治疗肝癌患者3个月后，肝区疼痛患者缓解率高达90%，发热、乏力、恶心呕吐、口干口渴等临床症状得到改善。雷振宵［38］在肝癌患者一般对症治疗的基础上，加用一贯煎合膈下逐瘀汤治疗，发现观察组临床疼痛缓解率高于对照组，表明一贯煎合膈下逐瘀汤可通过活血化瘀、行气止痛来改善患者的疼痛症状。另有针灸、耳穴埋籽等［39-40］疗法，均可通过刺激身体相应的穴位来疏通经络、调理气血，达到减轻患者疼痛的目的。

5 小结

肝癌在中医学中归属于“癥瘕、积证、臌胀、肥气”等范畴。《难经·五十六难》记载：“肝之积，名曰肥气。在左或右胁下，如覆杯，有头足。久不愈，令人咳逆疹疟”。肝癌的病因病机相当复杂，有医家［41-43］认为肝癌多因饮食不洁、情志所伤、外邪侵袭、素体禀赋等原因导致湿热蕴结体内，机体枢机不利，脉络瘀阻，日久成癌。因病机不同，采用的治法也不尽相同。中药具有多靶点、多方面、毒性小等优点，在抗肿瘤、逆转耐药、提高免疫功能、改善临床症状等方面发挥重要作用。但也存在一些问题，虽大量实验表明中药有效成分具有抑制肝癌细胞增殖、诱导凋亡、抑制转移、诱导分化、逆转耐药性等作用，但大多数实验是体外肝癌细胞或小鼠模型研究，缺少临床试验，结果不能让人完全信服。因此，进一步研究中药抗肿瘤各个层面的作用机制，进行临床试验是必不可少的。