基于中医整体观念探讨泛癌图谱计划*

赵雯宇，司富春，王文彬，宋雪杰

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南省中医方证信号传导重点实验室/河南省中医方证信号传导国际联合实验室，河南 郑州 450046

癌症本质上是一种随着体细胞突变积累而进化、发展的基因疾病，这一点已经在全世界达成了共识［1-2］。人体内关键基因突变的积累，改变了细胞增殖、分化和死亡的正常程序，导致癌症发生［3］。癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）计划自2005年启动以来，已成为全世界最全面的癌症基因组数据库，通过分析33种最常见癌症类型的11 000多种肿瘤样本，对肿瘤在人体中如何产生、于何处产生和为何产生提供了独特、全面、深入的研究数据［4］。随着研究的不断深入，发现不同类型、不同组织起源的肿瘤存在一定的共性，而源于同一组织的肿瘤又存在基因改变的差异。为了分析不同类型、不同组织起源肿瘤的共性和差异，TCGA于2012年10月在加利福尼亚州圣克鲁兹举行的会议上发起了泛癌图谱计划［5］。泛癌图谱计划的研究模式和研究内容是对TCGA数据的整合、升华，与中医整体观念有一定契合之处。本文对泛癌图谱计划的研究进展进行综述，并对其研究模式和研究内容与中医整体观念的关系进行探讨，以期为癌症的中西医研究思路和方法提供参考。

1 泛癌图谱计划研究进展

在全世界近半个世纪的“抗癌战争”中，癌症治疗已取得了重大进展。随着基因测序技术的高速发展，人们识别了大量的癌基因及抑癌基因［6-9］，发现了癌症易感性增加的种族变异［10］。目前，研究在识别驱动基因突变、评估其耐药性、疾病亚型分型、预后和微小残留疾病检测方面已经取得了显著成果［11-15］。

TCGA项目经过十几年的研究，发现了一些普遍规律［16］。有学者应用新一代测序仪和全基因组测序技术对特定的肿瘤类型进行基因组学、转录组学、蛋白组学分析，发现了新的肿瘤标记物［17-22］，一些标志物已经在临床广泛应用［19，23-24］。有研究证实，发生在同一器官的癌症临床表现不同，而不同器官的癌症亦存在着共同特征，如导管乳腺癌虽然发生在同一个器官，但却是不同疾病的集合，其主要亚型（如luminal A、luminal B、HER2、基底样）在临床上的处理方式差异较大。使用免疫检查点程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂进行免疫治疗是恶性黑色素瘤和肺癌的新型治疗方法，而PD-L1的表达也可能是食管癌和胃癌免疫治疗疗效的主要预后因素和预测性生物标志物［25-26］。DNA测序发现了一系列已知的和新型的周期性基因组畸变，包括突变、放大、缺失、易位、融合和其他结构变异，其中关键基因的融合在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用［3，27-28］。同时，基因组重排和染色体碎裂也为研究提供了肿瘤基因组进化的新范式，让我们以更广阔的视野认识和研究肿瘤［29-31］。虽然研究发现了一些癌症相关的一般性规律，但受肿瘤类型因素的影响，多数关于癌症分子、病理和临床性质的研究都受到限制［32］。泛癌图谱计划实现了从单个肿瘤类型的分子描述到跨越不同肿瘤类型的分子分析［5］，揭示了一种新的肿瘤类型聚类方法，基于分子相似性进行肿瘤分组。整合聚类进一步强调了细胞起源模式的主导作用，组织学或解剖学相关的癌症类型之间的分子相似性为泛癌分析提供了基础，如泛胃肠道癌、泛妇科癌、泛肾癌、泛鳞状癌及与干细胞特征相关的癌症［33-37］。泛癌研究在癌症易感性变异、致癌通路共现与互斥、生物调控网络紊乱、病毒感染对癌症的影响等方面都取得了一定的进展，现综述如下。

1.1 癌症易感性变异泛癌计划已经开展了迄今为止规模最大的癌症易感性变异调查，在33种常见癌症类型的10 000多例样本中，约8%的患者存在共计853种致病性或疑似致病性的生殖细胞变异［38］。这种变异存在于患者体内的每个细胞中，能够促进癌症进展，并且在多种癌症类型中常见，此发现或许有助于解释癌症遗传性［39］，如抑癌基因乳腺癌易感基因（breastcancer susceptibilitygene，BRCA）1、BRCA2的变异常与乳腺癌、卵巢癌相关［40］，但研究亦证实这些基因发生的罕见变异或与胰腺癌相关［41］。

1.2 致癌通路共现与互斥在不同的肿瘤类型和个体肿瘤样本中，发生改变的基因和通路存在相当大的差异。研究者利用TCGA数据库的9 125个肿瘤样品的体细胞突变、拷贝数变化、mRNA表达、基因融合和DNA甲基化数据，分析了10种经典信号通路──细胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）-RAS、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、p53和Wnt/β-catenin中的体细胞变化模式，并将这些癌症类型分为64种亚型［42］。基于数据结果，总结出33种癌症类型的突变模式，并鉴定出突变的共现性和互斥性模式。研究表明，89%的肿瘤至少存在一种通路改变，至少57%的肿瘤能够得到一种有效的靶向药物治疗，30%的肿瘤有多靶点改变。识别不同类型癌症之间和通路内复发、共发或互斥的关系，有助于阐明致癌通路改变的功能相关机制，提示了联合治疗的可能性，为临床治疗方案提供依据。

1.3 生物调控网络紊乱每个细胞组分的生物学功能都是由类似“俄罗斯套娃”样的多级基因调控层次控制的，包括转录因子-启动子相互作用、增强子激活、DNA甲基化、miRNA介导的调控、翻译和翻译后修饰［43-45］。研究发现，在癌症细胞中，调控网络常被共同导致癌症表型的分子畸变重新连接［46-47］。在调控网络中，增强子作为一类重要的非编码DNA调控元件，与目标启动子相互作用，共同调节下游基因，在细胞的致瘤过程中也发挥着重要作用［48］。目前已经有研究者开展了超级增强子的泛癌分析及增强子在癌症中的作用研究，发现除了作为预后生物标志物外，增强子还可以作为治疗疗效的预测标志物［49］。研究者运用新的计算方法推断因果增强因子-基因的相互作用［50］，在增强子表达的泛癌分析中，发现并验证了PD-L1下游140 kb的增强子，结果发现了核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）介导的激活PD-L1的增强子-启动子交互模型，这一研究成果肯定了增强子调节关键治疗靶点的潜在方式及临床意义。

1.4 病毒感染对癌症的影响据估计，在人类癌症病例中，病毒感染占10%～15%［51］。众所周知，人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和EB病毒（epstein-barr virus，EBV）等都是与癌症相关的病原体［52-54］。泛癌图谱计划调查了23种癌症类型、6 813个肿瘤样本和559个相邻正常样本，对不同癌症类型的病毒感染、病毒基因表达、病毒整合和病毒变异进行了研究［55］。发现在食管癌、喉癌、胃癌和直肠腺癌等头颈部癌症和胃肠道相关癌症中，人类疱疹病毒高表达，在脑低级别胶质瘤中发现了HPV表达。值得注意的是，除了病毒基因表达外，在肝癌和子宫颈癌中还发现了病毒整合，HBV和HPV均需要宿主驱动基因的改变来启动和发展癌症。

2 泛癌图谱计划与中医整体观念的关系

癌症作为世界疑难疾病之一，其发病机制错综复杂。中西医均认为，人体是一个有机整体，任何肿瘤都是机体整体功能失调在局部的反映［56-57］。多种癌症之间复杂的机制联系恰恰说明了人体自身的整体性。对于肿瘤的形成，国医大师周仲瑛教授的“癌毒”理论认为，癌毒留结为肿瘤发病之根，癌毒一旦留结，阻碍经络气机运行，津液失于正常输布则留结为痰，血液不能正常运行则停留为瘀，癌毒与痰瘀搏结，形成肿块［58］。目前，现代医学对于肿瘤的诊断和治疗多停留在局部，泛癌研究模式的转变表明现代医学对于癌症的研究方法正在更新。

2.1 癌症易感性与先天禀赋基于整体观念对癌症进行辨识是寻找癌症易感因素的核心，人体自身的整体性及与外界环境的统一性认识是癌症存在易感性的理论基础。中医基于六淫七情、饮食内伤、生活环境及禀赋体质对疾病的预警已经充分证明了此观点的科学性［59］。从中医理论上讲，生殖细胞与先天禀赋密切相关，而先天禀赋与外环境又存在统一性。《灵枢·天年》云：“人之始生……以母为基，以父为楯。”中医学把人出生前从父母所获得的一切统称为先天禀赋，先天禀赋的状况与父母生殖之精的质量密切相关［60］。癌症的遗传性和易感性取决于先天禀赋的优劣。禀赋是自身体质的基础，父母体质强壮，则子代体质大多强壮，反之亦然。正如张景岳认为：“以人之禀赋言，则先天强厚者多寿，先天薄弱者多夭；后天培养者，寿者更寿，后天斫削者，夭者更夭。”现代研究已经证实，基因可根据体内外环境的变化作出适应性反应，而生殖细胞的突变如果能够早期干预，或许会降低子代患病的概率。

2.2 生物调控网络与五行理论五行理论是中医学的哲学基础，是中医学理论体系的重要组成部分，亦是中医学整体观念的自然演化［61］。中医学以五行的生克乘侮规律来阐释人体的生理功能、病理变化及其与外在环境的相互关系，从而指导临床诊断和治疗。人体细胞的生物学功能由多水平基因多层次进行调控，这个复杂的调控网络就相当于中医的五行生克制化图，调控的过程在某种程度上与中医五行生克规律类似，是中医五行生克关系在微观层面的体现。五行对应五脏，五脏不和，内环境失于调控，则阴阳气血逆乱。王永炎院士认为，气乱、血涌成壅、痰结、毒踞是癌症的共性发病病机和基本病理因素［62］。随着病程和病机的演变，癌邪具有不断增殖、耗伤营养、流窜生长、阻碍气机、破坏脏腑经络等恶劣行为［63］。五行生克关系推动和维持事物的正常生长、发展和变化，正如《类经图翼》中所云：“造化之机不可无生，亦不可无制，无生而发育无由，无制则亢而为害。”若人体细胞各调控层次和调控部件能够遵循各自的规律，各司其职，既相互作用，又相互影响，人体细胞就能够正常生长、发育、成熟、分化，癌症也就不会发生。

2.3 病毒感染致癌与六淫外袭肿瘤的发生除气、血、痰、食等的聚结外，更有致癌之“毒”。周仲瑛教授认为，癌毒是导致肿瘤发生的一种特异性致病因子，既是致病因素，也是病理产物［58］。宋杨士瀛亦指出：“癌者……毒根深藏，穿孔透里。”随着对癌症认识的不断深入，外邪侵袭在癌毒产生过程中发挥的作用也不可忽视。六淫外袭，由肌肤、皮毛、孔窍渐入肌肉、流窜经络，进而侵及血脉，或蕴结成痰，或致气滞血瘀，从而形成痰毒、瘀毒，变生癌毒［64］。现代医学研究已经证实，HPV、EB病毒、HBV与宫颈癌、口咽癌与肝癌密切相关［65-66］，多环芳烃、芳香胺、偶氮染料类等化学性致癌因素，电离辐射、长期阳光暴晒等物理性致癌因素［67］，均可用六淫外袭变生瘤毒来解释。人体不但是一个有机的整体，还与自然环境息息相关，泛癌图谱计划关于病毒感染在癌症发生发展中的作用研究与中医整体观念中外感因素对于疾病的影响观点不谋而合，《黄帝内经》所云“虚邪贼风，避之有时”，就强调了抵御外邪在防病养生方面的重要性。

3 小结与展望

癌症是具有高度异质性的疾病，需要关注癌症的特性，并探索众多癌症的一般规律，泛癌计划正是基于基因组学和蛋白组学从不同的癌症数据中寻找共性［68-69］。从中医理论上讲，癌症研究要求我们遵从“整体观念”，不管从各个脏腑、组织、经络的宏观角度，还是从基因、蛋白的分子角度，都不能将局部的病变与人体其他部位割裂开来，更不能以偏概全，用某一个或某几个基因及通路的改变作为判断疾病复杂机制的依据。

泛癌研究从单个肿瘤类型的分子描述到跨越不同肿瘤类型的分子分析，本质上是对癌症认识的不断提升。从对癌症的易感性认识、探究病毒感染对癌症的影响，到发现癌症发生发展过程中生物调控网络的紊乱，泛癌的最新研究结果也充分说明了整体观念在认识和研究人体生理、病理方面以及对于疾病诊断和治疗的重要作用［70］。基于中医整体观念，追求“生理-心理-社会-道德”的完美健康状态，既要遵从中医“治未病”思想，运用综合调理方法维系人体的阴阳平衡，调养正气，提高身体素质和对外环境的适应能力，也要遵守现代预防医学的三级预防理念，针对特定病因进行干预，探求疾病的发生发展规律，分析环境中主要致病因素对健康的影响，提供医学评估，趋利避害，达到促进健康和预防疾病的目的［71］。

中医防治癌症的优势在于整体调控，辨证论治。整体平衡状态的维持在于元气的旺盛，元气旺盛就要求顾护肾之先天，调养脾之后天，辨证治疗要求因人而异调整五脏的偏倚。TCGA数据大多来自原发肿瘤，而临床患者通常会死于转移，故探讨癌前病变、首要病变、转移性肿瘤与药物治疗敏感性或耐药性的关系将是今后研究的主要方向。目前我们能做的就是基于中医理论和最新研究成果，利用中医的方法做好易感人群的综合调理，预防癌前病变，及时发现首要病变；探讨转移性肿瘤的中医病机，筛选针对化疗耐药和增敏的药物并积极探讨其作用机制，发掘更好的肿瘤研究方法，不断验证其可行性和科学性，以期为未来癌症研究和临床决策提供参考。