“脏毒”致病与肠道菌群失调的相关性*

徐俊，毛剑琴，张誉丹，覃亚，易慧芳

1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.湖北民族大学，湖北 恩施 445000；3.湖北民族大学附属民大医院，湖北 恩施 445000

“脏毒”属于中医毒邪的范畴，为病理产物之一，邪气蕴积，迁延日久，郁而化毒。《医学入门》曰：“自内伤得者曰脏毒，积久乃来。”肠道菌群被称为人体的“第二基因库”。人体肠道内有1 000～1 150种、约100万亿个细菌［1］。宿主与肠道菌群通过相互作用维持肠道稳态，饮食、药物、感染、免疫、遗传等多种因素刺激打破肠道微环境稳态，失衡的肠道菌群通过内毒素血症、胆碱、脑-肠轴、胆汁酸代谢等途径影响人体，诱发疾病或参与疾病过程［2-4］。本文试探讨中医“脏毒”致病与肠道菌群失调之间的关系，挖掘“脏毒”内涵，以期为肠道菌群失调致病机制和治疗策略提供新思路。

1 肠道菌群失调的现代研究

肠道菌群按其多样性与作用可分为有益菌、致病菌与病原菌（条件致病菌）3类。当微生态系统处于平衡状态时，会促进食物消化，产生纤维素等多种营养物质，同时能够刺激机体免疫应答抵御外来致病菌的入侵等重要作用［5］；平衡一旦被打破，肠道微生态系统失衡，机体各方面功能会出现紊乱，机体的免疫应答水平下降［6］，容易引发疾病。

肠道菌群失调致病常先累及肠道，导致肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、结直肠癌等。Mari等［7］研究发现，IBS患者及非IBS患者的肠道菌群之间存在着明显的差异，肠道菌群失调可能通过降低肠道动力、影响肠道感觉运动功能、增加内脏敏感性和增加肠道黏膜通透性导致IBS的产生，肠道菌群的失衡触动了Toll样受体家族及其下游的一系列炎性因子，进一步损伤肠黏膜导致腹痛、腹泻等临床症状。而益生菌、抗生素及粪菌移植（fecalmicrobiota transplantation，FMT）等对IBS患者临床症状具有显著改善效果［8］。有研究发现，IBD患者粪便中厚壁菌门及拟杆菌门数量明显减少，而放线菌门和变形菌门数量显著增加，与正常人相比，其肠道微生物群稳定性下降，更容易发生改变［9］。Gueimonde等［10］研究发现，结直肠癌患者肠黏膜的梭杆菌、卟啉单胞菌属、消化链球菌增加，而双歧杆菌和柔嫩梭菌属则减少。慢性炎症反应不断刺激肠黏膜，导致其反复修复增生，是结直肠癌进展不可或缺的病理环节，其中致病菌靶向核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路发挥了关键作用，脆弱拟杆菌等致病菌通过上调NF-κB，刺激下游的白细胞介素-8大量产生，可直接诱导了肠黏膜细胞DNA的损伤，进一步诱导炎症和结肠癌的发生发展［11］。肝脏是最先接触肠道菌群的脏器，肠道菌群一旦发生易位，细菌及其产品结合各自的病原体识别受体启动细胞内信号，从而触发炎症并使疾病进一步进展，引发肝细胞损伤、炎症和纤维化，肠道菌群及其产物的移位，可造成酒精性脂肪肝、脂肪肝、肝炎、肝硬化等疾病。此外，由于肠道屏障功能和肠道菌群介导的机体免疫功能异常也可导致2型糖尿病、动脉粥样硬化、过敏性疾病、阿尔兹海默病等发生发展［12］。

2 中医“脏毒”概述

“脏毒”二字最早见于北宋的《政和圣济总录》。根据古籍中“脏毒”的相关记载，大致可分为广义与狭义两种。广义脏毒又称脏器之毒，五脏六腑皆受其害。陈无择谓：“脏毒，即脏中积毒也”。日本《汉方一贯堂医学》也有类似观点，认为脏毒因新陈代谢之障碍所产生之毒物弥漫积蓄在体内各脏器之中所致。狭义脏毒主要包括3种观点：其一，“脏毒”为脏中积毒所致的痢疾，如《三因极一病证方论》谓：“肠风脏毒，自属滞下门”；其二，指内伤积久所致的粪后下血，如《医学入门》曰：“自内伤得者曰脏毒，积久乃来，所以色暗，多在粪后，自小肠血分来也”；其三，指肛门肿硬类似痔漏的病证，如《血证论》谓：“脏毒者，肛门肿硬，疼痛流血，与痔漏相似”。

从“脏毒”病因病机进行分析，日本医家森道伯认为，广义“脏毒”病因有风毒、水毒、食毒、梅毒，并可通过望诊、脉诊、腹诊以确认，脏毒患者皮肤多呈黄白色，若饮酒者，面部可呈红色，其他部位肤色不变，若合并有瘀血时，则皮肤明显发红，其形体多比较强壮；脉象多呈弦、洪、实，或兼浮、数、紧；腹诊可见全腹肌硬满，尤以脐周围明显。在中国古籍中缺乏明确提及广义“脏毒”病因的论述。狭义“脏毒”致病原因与脾、胃、大肠等脏腑相关，脾胃之络受损，大肠通降功能失司，内在气机失调，加之外邪袭体，内外二邪相合乃致毒邪客于肠道。《疡科心得集》曰：“阴络受伤，脾胃虚损，外邪得而乘之，以致营血失道，渗入大肠而下，久则元气愈陷，湿热愈深，而变为脏毒矣。”狭义“脏毒”在古籍中常与“肠风”一并提及，其发病原因亦有相同之处。《普济救世方》曰：“论脏毒肠风，本缘荣卫虚弱，风气侵袭，因热乘之，便血，性流散，积热奎遏，血渗肠间。”朱震亨认为，“脏毒”系内外邪相兼致病，《丹溪心法》说：“人惟坐卧风湿，醉饱房劳，生冷停寒，酒面积热，以致荣血失道，渗入大肠，此肠风脏毒之所由作也。”

从症状方面进行分析，广义“脏毒”根据不同年龄而症状有所不同。《汉方一贯堂医学》提出，青壮年脏毒体质者，由于毒邪蓄积时间不长，且正气足，抗病能力强，一般不会出现症状，而随着年龄渐长和体内毒邪的蓄积，致病概率逐渐增高，容易出现热病、疫毒、痹证、便秘、痈疖、痔疾等。狭义“脏毒”症状包括痢疾、便血、疮疡肿痛等。《三因极一病证方论》曰：“病者，大便下血，或清或浊，或鲜或黑，或在便前，或在便后，或与泄物并下。”并根据血的性质区分肠风与脏毒。《证治要诀》曰：“血清色鲜红者为肠风，浊而暗者为脏毒。”陈实功《外科正宗》曰：“夫脏毒者，醇酒厚味，勤劳辛苦，蕴毒流注肛门结成肿块。”《疮疡经验全书》曰：“脏毒者，生于大肠尽处肛门是也……流积为痈，肛门肿痛，大便坚硬则胀痛。其旁生小者如贯珠，大者如李核，煎寒作热，疼痛难安，势盛肿胀，翻凸虚浮。早治易愈，失治溃脓。”

3 “脏毒”致病与肠道菌群失调具有关联性

3.1 致病因素“脏毒”致病与肠道菌群失调的致病因素具有相似性。肠道菌群失调诱因为饮食、药物、感染、免疫、遗传因素等。广义“脏毒”致病因素按日本《汉方一贯堂医学》，责于风毒、水毒、食毒、梅毒；狭义“脏毒”致病机制为脏腑气机不畅，风、热、湿等邪气留于体内，蕴而化毒，戕害机体。综上，脏毒致病因素可以归纳为外感致病、内伤致病，正气不足。与肠道菌群致病因素进行比较，从病因属性进行划分，可将感染归为外邪，饮食归于内伤因素，药物因素划为病理产物因素，免疫划为先天因素。中医理论重视体质学说的独特性，生理状态下的体质表现为脏腑生理机能的协调性，对外界环境的适应性，对外界刺激的反应性；而病理条件下的体质表现为个体对某些疾病致病因素的易感性和对某些疾病的易罹性以及疾病传变转归中的倾向性，与人类基因组计划研究的人类基因多态性有部分契合之处。同时有研究也证实，肠道菌群失调程度和个体基因多态性密切相关［13］，而肠道菌群又有区别于基因组的特殊性，肠道菌群属性与种类可能是又一个新的“基因库”。人的肠道菌群是一个动态的结构清晰、种类庞杂、数量巨大的系统，整体趋于稳定，而多因素可诱导打破平衡，系统短期无法恢复。在中医理论中，致病因素（邪气）与机体抗病力（正气）的斗争是贯穿于疾病全过程的基本矛盾。正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。正气不足是发病的内在根据，邪气是发病的重要条件，而邪正相争的胜负决定了发病与否。正气足体现为脏腑形体组织结构的完好，精、气、血、津液等生命物质的充足和各种功能活动的正常及相互间的和谐有序。邪气包括广义“脏毒”之风毒、水毒、食毒、梅毒和狭义“脏毒”之风、湿、热邪等。邪气侵袭人体，若正气充足，抗邪有力，则病邪难以入侵，或入侵后被正气驱除于外，机体免受邪气毒害，不产生病理损害，不出现临床症状和体征；若正气虚弱，抗邪无力，或邪气强盛，正气相对不足，邪胜正负，从而脏腑、经络等机能失常，精、气、血、津液失调，气机逆乱，出现相应临床症状和体征。

3.2 症状“脏毒”致病与肠道菌群失调所致的部分病在症状上具有相似性。整理中医文献，狭义“脏毒”的症状包括便血污浊色暗、肛门肿块、疼痛重坠、流脓溃烂等。溃疡性结肠炎属于慢性非特异性肠道炎症性疾病，其临床特征以黏性脓血样便为主要特点，伴有腹痛、腹泻等症，反复发作，迁延难愈，可并发肠穿孔，消化道出血，癌变等。克罗恩病为原因不明的肠道炎症性疾病，其临床表现为腹痛、腹泻、腹部包块、瘘管形成，可并发发热、肠梗阻、腹腔内脓肿、便血等。广义“脏毒”在肠道症状基础上，还包括发热、疫毒、痹证等症状，而肠道菌群失调，不仅可以诱发肠道症状、致病菌及相关代谢产物，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等，还可以介导血液和靶器官的免疫细胞通过固有免疫或适应性免疫，产生效应分子，出现其他系统疾病相关症状。

3.3 治法中医基于“脏毒”致病的治疗方法包括中药、针灸、食疗等。日本一贯堂医学以防风通圣散作为调治“脏毒”体质的主方。对广义“脏毒”的治疗具有一定意义。狭义“脏毒”治法记载较多，如《医学入门》以清热解毒为主要治法的黄连解毒汤，《证治要诀》记录清化湿热为主要治法的调胃承气汤加当归、芍药柏皮丸、黄连解毒丸、防风黄芩丸等。《针灸大成》也有记录治疗脏毒穴位配伍，曰：“照海、百会、支沟，脏毒肿痛，便血不止”“脏毒下血，承山、脾俞、精宫、长强。”《本草纲目》谓：猪大肠有“润肠治燥，调血痢脏毒”之功，煮食猪大肠与芫荽以治肠风脏毒。研究显示，黄连解毒汤、调胃承气汤可以靶向肠道菌群，通过增加肠道菌群多样性，调节致病菌与益生菌相对丰度从而防治疾病［14-15］。此外，穴位针灸也可以靶向肠道微生物，通过调控肠道菌群结构与丰度而干预疾病［16-18］。

4 “脏毒”中医治法

4.1 疏风理血法朱丹溪认为，疏风理血为“脏毒”致病的治疗大法。《丹溪心法》曰：“脏毒……治法大要，先当解散肠胃风邪。”其更主张以败毒散、不换金正气散为主方，谓“热则用败毒散，冷者用不换金正气散，加川芎、当归，后随其冷热而治之”。败毒散以羌活、独活辛温发散，祛风除湿通络；柴胡当归行血祛风；枳壳、桔梗、前胡、茯苓调气机，畅中焦，除痰湿；人参益气；甘草调和诸药。本方以“培其正气，败其毒邪”命名，具有疏散风邪、疏导经络、行气活血之功，行“逆流挽舟”之功，使里邪从表而愈。不换金正气散为平胃散加藿香、半夏而成，祛湿和肠胃，温中理气血。《古今医统大全》更言不换金正气散能够治疗“一切山岚瘴气，八般疟疾，四时伤寒，五种膈气，腹痛胀满，吞酸噫气，噎塞干呕，恶心；内受寒湿，外感风邪，头痛头眩，鼻塞；一切霍乱时气，不伏水土”。宋代《郑和圣济总录》记录一治疗肠风脏毒下血方：由枳壳、无纹炭、荆芥组成，其意亦在疏风理血。张介宾《景岳全书》认为，槐花散为治肠风脏毒下血之常用方。槐花散由槐花、侧柏叶、荆芥穗、枳壳等药物组成，为疏风行气理血之剂。

4.2 清热解毒法李梴谓“脏毒”宜以清热解毒法治之，其著有《医学入门》，更是提出用黄连解毒汤治疗脏毒。黄连解毒汤以黄芩、黄连、黄柏、栀子清热解毒，泻三焦火毒。有研究提出，肠道为革兰阴性杆菌的内毒素池，细菌可以不断地产生LPS［19］。而LPS作为一种强力性外源性致热物质，可通过刺激下丘脑体温调节中枢使患者出现高热、意识障碍等［20］，是肠道菌群失调致病的一个主要特点。毒者，即火邪之盛也。邪入于阳则狂，心为热所扰则烦，燥则烦之盛也，口燥咽干，火盛津枯也；干呕者，热毒上冲也；错语者，热毒伤其神也；不眠者，热盛而阴不静也。至于呕吐发斑等证，热攻入胃，逼血妄行也。黄连解毒汤以黄芩清上焦之火，黄连清中焦之火，黄柏清下焦之火，栀子泻三焦之火，从心肺之分，屈曲下行，由小肠膀胱而出。清热解毒法适合于“脏毒”致病之热邪亢盛期。

4.3 清化湿热法清代医家林佩琴认为，脏毒致病因素除热邪外，还有湿邪因素，湿热久居体内，蕴而化毒，导致成病，其著《类证治裁》言：“脏毒为血浊而色暗，系湿热蕴毒……脏毒湿热淫，兼积毒。”戴元礼《秘传证治要诀》曰：“治宜清化湿热，初起用调胃承气汤加当归，次用芍药柏皮丸、黄连解毒丸。久不愈者，用防风黄芩丸。”戴元礼认为，“脏毒”治疗应以一定次序，先以通腑下气法排除滞留于肠道毒邪，再用清热化湿法治疗。若久不愈，考虑在清热同时疏散风邪，防风黄芩丸以黄芩清热于里，防风疏风于外，二味相合，使风热两解，经脉清和。但其认为脏毒主要治法还是应清化湿热为主。

4.4 通腑下气法当痰、毒、瘀阻滞气机，通腑泻下之攻法可排出滞留于肠道的毒邪、病原体及有害代谢产物。《秘传证治要诀》提出，“脏毒”早期宜用调胃承气汤加当归治之。现代研究证实，中医通腑下气法可以促进新陈代谢，改善微循环，保护机体重要脏腑的生理功能［21］。机体毒邪排出后，经络畅达，则正气来复，脏腑功能恢复，机体达到阴平阳秘的状态。正如《本草正义》所云“积滞既去，而正气自伸”“湿热除则真阴长”之意。通腑下气法适用于“脏毒”致病的治疗初期。

4.5 健脾益气法湿邪是导致脏毒致病的因素之一。《素问·至真要大论》言：“诸湿肿满，皆属于脾。”脾为太阴湿土，主运化水液，湿邪致病主要病位在脾，脾失健运，水湿内停。健脾益气法使得脾胃调和、脾运复健。《脾胃论》曰：“内伤脾胃，百病由生。”脾胃为机体气机之枢纽，脾胃之气健旺，大肠通降功能与小肠泌别清浊功能正常，且通腑下气法后，胃气亦弱，可用益气健脾法护胃气，提高抗邪能力。现代研究证实，健脾益气法可以明显抵抗肠道感染和减少细菌毒素对肠黏膜的影响，改善肠道菌群失调［22］。

4.6 其他一贯堂医学以防风通圣散作为调治脏毒体质的主方。该方源自刘完素《宣明论方》，功用解表通里、清热解毒。刘完素以其治因风热所致大便闭结，小便赤涩，颜面生疮，舌强口噤，或阳郁诸热，谵妄惊狂等症，该方集汗、下、清、补于一体，分消表里邪热，兼顾气血，祛邪而不伤正。而日本森道伯用其原方，减其药量，作为一贯堂的驱“毒”剂，其处方为：大黄、芒硝各1.5 g，当归、川芎、芍药、防风、荆芥、薄荷、连翘、麻黄、山栀子、白术、生姜各1.2 g。

5 小结

张贺等［23］研究显示，肠道微环境的健康依赖于肠道菌群的多样性与有益菌、致病菌和病原菌三者的相对丰度。肠道菌群失调会导致机体免疫应答水平下降［24］，增加患病的可能性，同时致病菌LPS会刺激肠道、肝、脑等产生细胞因子，引起炎症免疫反应［25］，出现发热、腹泻、便血、疼痛等临床表现。现代研究表明，肠道菌群失调可影响诸多疾病，应属于广义“脏毒”的范畴，然狭义“脏毒”理论对于IBD、肠道菌群失调伴有肠道症状者的病因病机认识和临床诊疗具有指导意义。根据古籍记载，共总结了疏风理血法、清热解毒法、化湿解毒法、通腑下气法、健脾益气法等，并列举对应方药。

随着医学与生物技术水平进步，对于肠道菌群的精确定量分析、实时把控和精准靶向治疗是科学家和医生共同追求的目标。目前，抗生素、益生菌、FMT技术等手段虽然有效，但由于庞大的肠道菌群系统是一个动态的整体，无法实现对肠道菌群的实时监控和研究菌群改变后与症状的一一对应关系，基于整体观念的中医思路调控具有指导意义。将“脏毒”理论与肠道菌群失调致病结合探讨，可以从另外一个角度认识肠道菌群，也根据古籍描述筛选出更多与肠道菌群失调的相关性疾病。同时，从“脏毒”理论为切入点，可以继承和发扬中医药防治肠道菌群失调致病的宝贵经验，拓宽肠道菌群研究思路，丰富肠道菌群的调控手段。