阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与冠心病关系的研究进展

张 熙，黄 兵(综述)，王贵鹏(审校)

睡眠呼吸暂停(sleep apnea,SA)在人群中有较高的患病率，男性轻度、中度和重度SA的患病率分别为41.0%、11.8%和6.5%，女性分别为26.6%、4.4%和1.2%，与动脉斑块水平升高相关，尤其在中度、重度SA中更明显[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是常见类型，它与冠心病(coronary heart disease,CHD)有许多共同危险因素，这些因素会增加患者心血管风险；同时，OSAS可促进CHD的发生发展[2],增加患者的心脏不良事件发生率[3]，这种影响依赖于心血管风险表型，比如在急性冠脉综合征患者中，尤其是没有心脏病病史和首次急性冠脉综合征住院患者，OSAS可能增加复发性心血管事件[4]。为CHD合并OSAS患者明确治疗策略，需要更好地理解OSAS如何促进CHD的发病，但目前OSAS参与CHD的发病机制仍不清楚。持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)被推荐为OSAS的首选方法，但对患者的长期影响尚有争议。我们探讨了OSAS促进CHD发生的可能机制，评估了目前CPAP治疗对CHD影响的证据。

1 OSAS定义和诊断

OSAS指睡眠期间反复出现上气道部分或全部塌陷，导致呼吸事件，其诊断基于多导睡眠监测：根据多导睡眠监测记录的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)，将OSAS分为轻度(5/h≤AHI<15/h)、中度(15/h≤AHI≤30/h)、重度OSAS(30/h

2 OSAS参与CHD的发病机制

OSAS的生理学特征是吸气时胸腔负压增大，左心回流减少静脉回流增加，导致左室后负荷增加，右室前负荷增加；压力变化导致急性左室间隔移位，左室充盈障碍，引起心肌缺血。临床特点是反复出现部分或完全上呼吸道阻塞，导致睡眠中出现间歇性缺氧睡眠碎片化，诱导交感神经激活、氧化应激、高凝状态、炎症反应、内皮功能损害、代谢异常等一系列中间机制。间歇性缺氧可能导致活性氧的产生，发生氧化应激，出现内皮功能损害和动脉粥样硬化，同时增加促炎细胞因子、黏附分子和促凝因子活性，通过一系列转导途径损害内皮功能，促进动脉粥样硬化。内皮功能障碍和动脉粥样硬化亦可反过来加重氧化应激。也有研究认为夜间缺氧-再氧合，会促进冠状动脉侧支生成，对心脏具有潜在保护作用[5]，但需进一步证实。OSAS与CHD在病理生理学上联系十分复杂。

2.1间歇性缺氧 间歇性缺氧通过刺激中枢和外周化学感受器，促进多种活性物质释放，进而导致氧化应激、炎症反应、血液高凝、交感神经兴奋和内皮功能损害等一系列转导途径，促进动脉粥样硬化和CHD的发生。低氧诱导因子-1在间歇性缺氧时被激活，从而使编码某些蛋白质如促红细胞生成素、血管内皮生长因子、一氧化氮(nitric oxide,NO)生成酶等基因过度表达，增加组织的氧合能力，促进血管生成，刺激动脉粥样硬化斑块内的血管化而增强动脉粥样硬化。同时，间歇性缺氧也导致核因子κB(NF-κB)的激活，这种因子的激活在冠状动脉血流改变的病生过程中起到关键作用，Han等[6]研究表明，间歇性缺氧可以通过NF-κB和氧化苦参碱-1(oxymatrine-1,OM-1)通路导致细胞凋亡加速。Wang等[7]发现OSAS诱导的缺氧可能与心肌梗死的严重程度相关，加重其近期不良预后。

2.2氧化应激 氧化应激在动脉粥样硬化的发生发展中起着关键作用，是CHD发病的重要机制之一[8]。研究[9]表明，当暴露于间歇性缺氧时，氧化应激会被强烈激活。氧化修饰的低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)是动脉粥样硬化形成的关键环节。OSAS患者体内存在长期反复的低氧和复氧变化，这种变化会产生大量活性氧，刺激机体产生大量的ox-LDL，加速动脉粥样硬化的进程[10]。Jelic等[11]发现OSAS通过促进氧化应激直接影响血管内皮，当内皮细胞氧化应激增加，NO合成的辅助因子减少时，内皮型一氧化氮合酶会优先促进超氧化物的生成，加速NO的降解，降低NO的有效性，从而促进内皮损害，增加OSAS患者发生CHD的风险。

2.3内皮功能障碍 内皮功能障碍被广泛认为参与了动脉粥样硬化的各个阶段，对CHD的发生和发展具有重要意义，是OSAS患者动脉粥样硬化最重要的早期指标之一。OSAS通过促进炎症反应直接影响血管内皮功能，降低NO的利用度和修复能力，导致动脉中膜血管平滑肌细胞增殖和血栓形成，进而促进动脉粥样硬化。近年来，有研究证明内皮特异性分子-1(endothelial cell-specific molecule 1,ESM-1)的降低可以抑制内皮细胞的活化，延缓动脉粥样硬化的进展，研究[12]通过多因素logistic回归分析循环ESM-1水平与CHD之间的相关性，认为ESM-1在调节细胞黏附方面可能发挥重要作用，其水平升高可能反映内皮功能障碍，可用于监测OSAS患者CHD的发生和发展。

2.4炎症反应 炎症反应在OSAS和CHD的发生中扮演重要角色。白细胞介素-6和C反应蛋白是导致动脉粥样硬化的重要炎症介质，可促进冠脉粥样斑块的形成和发展。OSAS与C反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-18、肿瘤坏死因子水平升高独立相关。OSAS导致的氧化应激可调节介导炎症反应的基因表达因子-1和NF-κB上调，NF-κB介导细胞因子、黏附分子、环加氧酶的表达。在Wu等[13]的研究中，118例患者入院时有OSAS症状，多导睡眠监测阳性，而且有1年以上急性冠脉综合征病史，观察血清C反应蛋白、AHI和氧减饱和指数显著相关，且重度OSAS患者的炎症介质水平较高。这在一定程度上反映了在OSAS患者中炎症反应可能参与了CHD的发展。Fukuoka等[14]研究发现夜间间歇性缺氧和短时间睡眠与CHD患者血清C反应蛋白水平升高独立相关，提示睡眠障碍和睡眠不足均与CHD患者炎症反应增强有关。在冰岛SA队列研究报告中，未接受OSAS治疗的肥胖个体中，2年内患者血清细胞间黏附分子(serum intercellular adhesion molecule,ICAM)水平显著增加，而在经常使用CPAP的患者中，ICAM水平下降[15]，在ICAM-1水平与冠状/脑血管缺血性事件之间的关系中，也显示了同样的趋势[16]。因此，OSAS可能导致进行性炎症状态。

2.5高凝状态 高凝状态可能是OSAS参与CHD的另一个潜在机制。在OSAS患者中，血小板标志物在睡眠期间增加，而在接受了CPAP治疗的受试者中减少，OSAS患者晨起的纤维蛋白原浓度和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平增加，且与AHI值明显相关[17]。一项随机研究[18]显示，对OSAS患者进行2周CPAP治疗后，测得纤溶酶原激活物抑制剂显著降低。Cohen等[19]报道了1例3岁男孩因扁桃体大，临床表现为长时间OSAS，完善相关辅助检查提示机体多发血栓，病理检查显示肺动脉内有机化血栓和偏心性内膜纤维化，这一病例报告可能表明，长时间的阻塞性睡眠呼吸暂停可能是一种促凝状态。因此在OSAS患者中，患者的高凝状态，除了可能导致血栓形成，还有助于CHD发生和进展及CHD支架置入后内血栓的形成。

2.6代谢异常 OSAS与代谢异常独立相关，与发生心血管事件的风险相关。OSAS普遍存在于2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病患者中，与高血压、胰岛素抵抗、内脏肥胖和血脂异常等相关。血脂水平异常是造成CHD患病率及死亡率增加的主要原因。在横断面研究中，纳入1 727名受试者，收集了夜间多导睡眠监测参数、生化、生物标志物和心率测量数据，发现腰围、平均动脉压、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇均与AHI相关[20]，此外，还揭示了高血压、肥胖、高血糖、低密度脂蛋白-C、血脂异常及AHI对心血管疾病的联合作用。胰岛素抵抗也对OSAS患者的心血管疾病有不利影响。因此，OSAS患者出现动脉硬化性与血脂异常和胰岛素抵抗密切相关。有研究表明，缺氧状态下脂肪细胞产生的脂肪细胞因子异常，抑制脂蛋白脂肪酶，可能导致OSAS患者出现胰岛素抵抗和代谢综合征，可导致肝脏对抗胰岛素的灭活，对葡萄糖的摄取减少[21]，抑制肝脏对甘油三酯的摄取，血浆乳糜微粒、极低密度脂蛋白和胆固醇增加，促进动脉粥样硬化。

2.7交感神经激活 自主神经参与患者从觉醒到睡眠的全过程，在不同的睡眠阶段进行调节。同时，自主神经活动也受睡眠影响。交感神经激活是OSAS的关键反应之一，常用儿茶酚胺反映其活动[22]。当交感神经激活时，儿茶酚胺会过度分泌[23]，导致血管收缩、心率加快、血压持续升高和血压的显著波动，一方面会直接加重内皮损害，另一方面会增加左心室的后负荷，减少心脏输血量和冠脉血流量，从而损害血管内皮，加速动脉粥样硬化和微血栓形成，促进CHD的发展。同时交感神经激活会导致糖原分解、糖异生增强、胰高血糖素分泌增加，最终导致糖代谢紊乱，胰岛素抵抗。在反复呼吸暂停患者及间歇性缺氧的动物模型均表现出交感神经活性提高和血浆儿茶酚胺水平升高[24]。

3 OSAS与CHD的治疗和预后

CHD患者中近50%有OSAS，显著增加了CHD患者的不良结局和病死率[25]，预后比无OSAS的CHD患者更差[26]。部分研究[27]认为，坚持CPAP治疗有益于CHD合并OSAS患者，可以提高患者的生存率和改善预后。在一项前瞻性随访研究[28]中(n=186)，接受CPAP的心肌梗死患者与未接受治疗的患者相比，发生心肌梗死复发(调整HR=0.16)和血管重建(调整HR=0.15)的风险较低。但是，在RICCADSA试验中[29]，对CHD中没有OSAS患者进行常规CPAP治疗，结果显示没有显著减少其长期不良结果。次年，他们在RICCADSA的随机对照试验进行了平行观察研究[30]，与非OSAS患者相比，CPAP治疗OSAS的CHD患者发生心脏不良事件率的风险没有增加。同样，在SAVE试验[31]中得到了与RICCADSA队列类似的结果。Catalan-Serra等[32]也发现在未经CPAP治疗的老年OSAS患者中，CHD发生率未见增加，反而卒中发生率更高。

4 结语

对于新诊断为CHD的患者，早期筛查和治疗OSAS十分必要。二者在病理生理学上联系十分复杂，潜在的中间机制相辅相成。目前，CPAP是OSAS首选疗法，可以缓解阻塞性呼吸事件，改善症状，但其对这类患者长期心血管的预后尚不清楚。同时，这类患者往往表现出较差的依从性，是否坚持治疗取决于患者对症状的认识。而这类患者往往缺乏特征性症状。因此，一方面应该提高患者的依从性，另一方面应该及时识别CHD患者中的OSAS症状，进而减少他们的不良结局。目前，临床还缺少相关的可靠依据，未来研究可以通过对患者进行风险分层和表型分层，探索有效的循环生物标志物，寻找患者依从性更好的无创治疗措施，这或许可以为这类患者的诊疗提供方向。